老年痴呆和帕金森新药还有多远——专访传奇华裔女科学家沈洁
老年痴呆学名阿尔茨海默症，机理不详，发病率高，没有真正有效的治疗药物，对人类健康构成重大威胁。新药还有多远？日前，MED24专访了深耕阿尔茨海默症和帕金森病研究领域20余年的国际著名神经科学家——哈佛医学院沈洁教授。
沈洁：帕金森、阿尔兹海默症_腾讯视频
MED24：阿尔茨海默症如何才能开发出有效治疗？
沈洁：科学研究不是一蹴而就，我们实验室用了多年时间，在对阿尔茨海默症（Alzheimer’s Disease，AD）的疾病机制，尤其是家族性AD患者携带的早老素（Presenilin）突变研究得到很多重要发现。
许多人早在三十多岁就出现记忆力衰退、认知障碍等头脑衰老迹象。其共性是家族遗传，且基因突变都位于同一基因（PS）。科学界将这一基因编码的蛋白称为「早老素(Presenilin)」。Presenilin其实是γ-分泌酶的催化亚单位，而γ-分泌酶是一种重要的酶，作用是剪切人体广泛存在的一种蛋白——淀粉样前体蛋白APP。家族遗传性 AD相关的基因突变90%都发生PS基因，说明Presenilin是一种对神经功能非常重要的蛋白，也是AD治疗特别重要的靶点。这是沈洁最关注的AD相关分子之一。
美国FDA已批准的一些用于AD的药物，但疗效并不是很好。自从人们发现APP和Presenilin基因突变可导致AD，整个医药界都想开发出更有效的AD症状缓解药物。
然而，我们要先了解疾病机理，才能够找到有效治疗的方案。我想Tau也是一个很有前景的靶点，近年来也吸引了很多学术界注意力，部分原因是基于Aβ清除策略治疗药物的失败。
AD病人最典型的病理特征是脑部有大量β-淀粉样蛋白（Aβ）形成的斑块和一种称为Tau的微观相关蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结。因此Aβ和Tau成了科学界最关注的AD研究靶点。Aβ是APP剪切产物的沉积，几大药企纷纷针对这个剪切过程开发出抑制剂。
但沈洁研究发现，Aβ并不是AD病因的关键，且控制这一剪切的γ-分泌酶也就是Presenilin的生理功能太重要，对其抑制只会适得其反。近年来礼来、强生、辉瑞等国际巨头斥资数十亿美元开发治疗药物却纷纷落败，印证了沈洁教授的预言。相比之下，Tau的过度磷酸化带来的的神经毒性与AD的相关性更高。
MED24：你对帕金森病分子机制怎么看？和AD有关联吗？谁更有希望出新药？
沈洁：LRRK2基因突变是最常见导致帕金森病（Parkingson's Disease，PD）的遗传突变。但其实PD的发病机制也很不清楚。
我们发现过度表达LRRK2突变的转基因小鼠，并没有导致小鼠神经元退化，而LRRK1、LRRK2双敲除小鼠则发生了年龄相关的多巴胺能神经元退化，这说明了LRRK1具有重要的生理功能。
我们对LRRK2突变的影响尚需更加谨慎的实验研究，没有对LRRK2突变进行定量分析，以确定LRRK2突变到底如何影响LRRK2蛋白活性。
帕金森病(Parkinson's disease，PD)是较为最常见的神经退行性运动障碍疾病，发病机理不详，部分与遗传因素相关。在导致常染色体显性遗传 PD 的 4 个基因中， LRRK2 突变致最为常见。LRRK2 全称为 leucine-rich repeat kinase 2（富含亮氨酸重复激酶2），可导致 大约 7%家系遗传 PD 和部分散发的 PD，是科学界关注的PD靶点之一。
AD和PD有关联吗？AD病人的大脑皮质神经元退化，更多丧失了记忆以及痴呆，也就是记忆障碍。而如果患者的多巴胺能神经元退化、运动神经功能受损，就会表现为PD，也就是运动障碍。两者有很多重叠，都是神经元退化。
因为神经元退化是个混乱的过程，一旦某个脑区有较多的神经元衰亡，就会有脑功能损伤。此外，a-synuclein在大脑皮质的过度堆积，是路易体痴呆的主要诱因，而a-synuclein中脑黑质的的过度堆积则是PD的主要诱因。这可以算是AD和PD的一个共同通路。
我从中国的神经科医生中了解到，很多中国AD病人不会去就医，可能是认为AD无药可治。而中国的PD病人更愿意就医，虽然PD病人没有AD多，但左旋多巴等药物在PD症状控制方面效果很明显。
表面上，PD在中国有更多的医疗需求，其实如果我们有更多有效药物来治疗AD，那么会有更多AD病人愿意去医院接受治疗。
随着中国人口老龄化加剧，无论是AD或PD病人数都会出现爆炸式增长，研发出能缓解两者疾病症状的有效药物，会有巨大的社会价值。开发新药肯定伴随风险，但制药行业应有长远眼光，更大胆地去面对挑战。
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采编 | L10
视频 |郑欢
终审 | 汪言安 郭颖
