2022-12-02

Nat Comm | 新冠和癌症可能在GRP78中有共同的药物靶点

原创 图灵基因 图灵基因 2022-12-02 14:06 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

伴侣蛋白GRP78与病毒的传播有关，已知其在SARS-CoV-2的传播中起着重要作用。现在，一项新的研究表明，阻断GRP78的产生，或用一种新的靶向药物抑制其活性，可以大大减少SARS-CoV-2的复制。这表明，这种药物可能提供一种针对COVID-19的新型保护，即使在新的毒株出现时，这种药物也可能仍然有效。

这项研究发表在《Nature Communications》杂志上的一篇题为“The stress-inducible ER chaperone GRP78/BiP is upregulated during SARS-CoV-2 infection and acts as a pro-viral protein”的文章中。

南加州大学Keck医学院生物化学和分子医学教授Amy Lee博士说：“对抗SARS-CoV-2的一个主要问题是，它在不断变异和自我适应，以更有效地在宿主细胞中感染和繁殖。如果我们继续追踪这种病毒，这可能会变得相当具有挑战性和不可预测。”

为了寻找一种更稳定的对抗COVID-19的方法，Lee和她的同事们开始探索GRP78的作用，GRP78是一种关键的细胞伴侣蛋白，有助于调节其他细胞蛋白的折叠。研究人员此前已经表明，在SARS-CoV-2感染过程中，GRP78被劫持，与其他细胞受体协同工作，将病毒带入细胞内。但关于GRP78对SARS-CoV-2在人体肺细胞内复制是否必要仍有疑问。

研究小组对感染SARS-CoV-2的人体肺上皮细胞进行了检测，发现随着病毒感染的加剧，感染的细胞产生更高水平的GRP78。

当Lee和她的团队在细胞培养中抑制了人体肺上皮细胞中GRP78蛋白的产生，并且这些细胞后来感染了SARS-CoV-2时，它们产生的病毒刺突蛋白数量较少，释放的病毒感染其他细胞的数量也少得多。

“我们现在有直接证据表明，GRP78是一种前病毒蛋白，对病毒复制至关重要。”Lee说。

为了进一步探索靶向GRP78是否可以治疗COVID-19，研究人员在感染的肺细胞上测试了小分子药物HA15。这种用于对抗癌细胞的药物可以特异性结合GRP78并抑制其活性。

“瞧，我们发现这种药物在减少感染细胞中产生的SARS-CoV-2斑块的数量和大小方面非常有效，安全剂量对正常细胞没有有害影响。”Lee说。

研究人员随后在表达人类SARS-CoV-2受体并感染了SARS-CoV-2的小鼠身上测试了HA15。肺部的病毒载量降低了。

另外，Lee和她的同事们正在与密歇根大学的研究人员合作，研究HA15和另一种GRP78抑制剂YUM70对癌症的疗效。他们发现HA15和YUM70可以抑制KRAS突变蛋白的产生（KRAS突变是一种常见的倾向于抵抗药物治疗的突变），并降低胰腺癌、肺癌和结肠癌中携带这种突变的癌细胞的活性。这些发现刚刚发表在《Neoplasia》杂志上，表明靶向GRP78可能有助于对抗这些致命的癌症。

需要进行进一步的研究，包括临床试验，以确定HA15和YUM70在人体中使用是安全有效的。目前正在测试这些和其他GRP78抑制剂作为COVID-19和癌症的治疗方法。Lee说，这些药物也可能被证明对治疗依赖GRP78进入和复制的未来冠状病毒有用。