疟疾免疫中的“太极”之道

我们生活在一个丰富多彩又充满病原体的世界中，在这样的世界里生活，除了应该感谢上帝的怜悯，还应该感谢我们强大的免疫系统，没有它们“勤勤恳恳”地工作，我们很可能也要像上帝一样充满怜悯之情了（怜悯孤独弱小的我们）。今天我们简单聊聊影响了接近3%世界人口的疟疾，并且通过疟疾免疫对我们的启发，来探讨一下疟疾治疗中的“太极”之道。

疟原虫和被疟原虫感染的红细胞通过PRR（pattern-recognization receptor）信号通路激活树突状细胞（Dendritic cell）并被其吞噬，同时将其抗原呈递给T细胞。PRR信号会介导相关细胞因子的分泌并引发疟疾发病机制下的炎症，该信号通路还会诱导TH1细胞的分化。激活的TH1细胞帮助B细胞进行分并分泌抗体，同时TH1细胞自身分泌的IFN-γ帮助激活巨噬细胞（Macrophage）。被IFN-γ激活的巨噬细胞将会吞噬被抗体标记处理的疟原虫和疟原虫感染的红细胞，随后通过NO-依赖和O2-依赖通路将其消灭。疟疾免疫带来的炎症会诱导内皮细胞粘附分子的表达，该分子可以与受感染的红细胞进行结合，防止因被感染红细胞的堆积造成的疟疾炎症的进一步发展。巨噬细胞和T细胞调节群分泌的抗炎细胞因子会抑制部分免疫，以降低促炎因子的释放所带来的炎症压力，从而避免全身急性炎症症状的发生。因此，病原清除和炎症控制是一对难以调和的矛盾，这就需要一套精巧的控制系统，避免任何方向上的偏离所导致的严重疾病症状，这便是疟疾免疫中的“太极”之道。

体液和T细胞介导的疟疾免疫反应

自然获得的对疟疾的免疫最终稳定在一个稳定的状态，在这个状态下，它既不会引起过度的免疫病理反应，也不会完全消除疟原虫，从而发展成为一种慢性感染，这种感染对宿主(可以逃避急性疾病)和疟原虫(可以继续向新宿主传播)都有利。尽管有理由支持通过接种疫苗来复制这种稳定状态，从而避免疾病和死亡，但周期性地再次接触感染将有助于增强疫苗诱导的免疫，因此设计佐剂或传递系统来模拟这种复杂的相互作用是具有挑战性的。此外，这种稳定状态的最终结果是破坏宿主对疟原虫、沙门氏菌以及巴尔病毒等其他病原体产生有效免疫反应的能力。这也被认为是疟疾带来的严重的间接负担。因此，我们迫切需要更好地理解自然免疫和疫苗接种模型中促炎反应和调节免疫反应之间的相互作用，设计更好的“平衡”疫苗，长久稳定地对疟原虫进行有效免疫。

疟疾的免疫过程，颠覆了我们对免疫系统“格杀勿论”刻板认识，某种程度上，疟疾的免疫和治疗体现了道家“天人合一”的思想。

参考文献：

Riley, E. M. & Stewart, V. A. Nature Medicine 19, 168, doi:10.1038/nm.3083 (2013).