T cell lipid peroxidation induce

本文选自J. Exp. Med.   2015年，喜欢的可以自行下载阅读。

摘要：硒酶谷胱甘肽过氧化物酶4(Gpx4)是磷脂氢过氧化物的主要清除剂。虽然Gpx4代表活性氧物种扩散网络的一个关键组成部分，但其在免疫系统中的相关性仍有待确定。在这里，我们通过使用T细胞特异性Gpx4缺陷小鼠来研究Gpx4对生理性T细胞反应的重要性。我们的结果显示，尽管胸腺t细胞发育正常，但小鼠的CD8+T细胞在维持外周体内平衡方面存在固有缺陷。此外，缺乏Gpx4的抗原特异性CD8+和CD4+T细胞都不能扩增，也不能防止急性淋巴细胞性绒毛膜脑膜炎病毒和利什曼原虫主要寄生虫感染，这些感染是通过饮食补充高剂量维生素E来挽救的。值得注意的是，在病毒感染的记忆阶段Gpx4基因的缺失并不影响继发感染时的T细胞回忆反应。在体外，Gpx4缺陷的T细胞迅速积累膜脂过氧化物，并伴随着由铁死亡而不是坏死引起的细胞死亡。这些研究揭示了Gpx4对T细胞免疫的重要作用。

本文介绍了氧化应激与T细胞功能的研究。

免疫方面，我也不懂，翻了翻度娘，大概其知道在胚胎时期淋巴细胞就到了胸腺里，然后，在里面发育、分化，这个双阳DP其实是胸腺细胞分化过程的初始阶段(位于胸腺髓质），在MHC分子筛选后，成熟的T细胞只表达CD4或CD8（位于胸腺皮质）.分化成熟的T细胞会离开中枢，进入外周驻村，并且会不断的分化、更新。将就看吧，免疫确实很难。

第一步，调敲老鼠，胸腺细胞鉴定，可以看到胸腺里细胞比例没有改变，GPX4敲除效果满意。

第二步，外周成熟T细胞亚群变化情况，发现CD8亚群明显变化，可能敲除GPX4后抑制了了CD8的成熟。CD25/FOXP3是TREG,CD62L/CD44是记忆T

接下来，作者发现在胸腺中CD4和CD8阳性细胞比例没有改变，但是，在驻留器官脾脏中明显减少。

为了排除CRE重组酶对实验误差的影响，作者用了条件性表达小鼠，并且通过骨髓移植，构建嵌合型小鼠。通过采用将等量的TGpx4/Gpx4 CD45.2+和WTCD45.1+胸腺细胞的混合物转移到Rag1缺陷的宿主中，评估了淋巴细胞减少症驱动的Gpx4缺陷t细胞的体内扩增,Gpx4缺陷的CD4+和CD8+ T细胞迅速丢失，并且在转移后7天几乎检测不到,但是对TREG扩增没有影响。

紧接着，作者看了看在感染情况下T细胞反应状态。结构发现外周T敲除GPX4后并不能活化，为可排除cre的影响，作者又用到了条件性敲除鼠，发现感染前应用TAM明显减少了外周血中CD4/8阳性细胞数。在血中T细胞在病毒滴度增加时即刻崩溃。

然后，作者又在体内做了病毒及寄生虫感染实验，结果表明GPX4对于体内T细胞介导的免疫至关重要。（没看懂）

作者进一步探讨了T细胞在外周死亡的方式，发现在刺激与不刺激下都存在明显的死亡，并且常氧环境下，缺陷细胞死亡更多，通过检测脂质过氧化及应用抑制剂表明，T细胞在外周死于铁死亡。

既往研究表明脂氧合酶12/15是引起死亡的主要原因，作者用了敲除alox12/15的小鼠，发现CD8仅少量增多，并不能回复至WT水平，通过抑制坏死途径也不能挽救病毒感染时T细胞扩增，这些发现共同表明Gpx4缺失诱导的T细胞死亡不是由经典的细胞死亡途径引起的，而是由涉及铁死亡的脂质过氧化物介导的途径引起的。

作者用了经典抗氧化剂vit E 看看能否有用，发现vit E可以挽救GPX4缺陷引起的外周T细胞死亡。

文章结束，免疫还是不太懂，欢迎批评、指正。