泛癌纯生信套路 泛癌单基因突变与免疫治疗

今天小编和大家分享的是今年5月中旬发表在Molecular Oncology（IF: 6.574）上的一篇关于泛癌中特定单基因（PRKDC）突变与免疫检查点抑制剂（ICI）响应之间关联研究的文章。在多种癌型基础上，从单个基因突变入手，分别对PRKDC突变频率与TMB，免疫细胞浸润程度以及相关特征基因表达之间关联进行研究，并通过四套独立ICI治疗数据集验证PRKDC突变有利于ICI治疗响应这一猜测，思路比较严谨，论证也比较充分。

实体瘤中PRKDC突变与免疫检查点抑制剂响应的关联研究

1.数据

（1） TCGA和Geneplus（一个中国泛癌人群数据集）中实体肿瘤的突变数据。

（2）TCGA中10种实体肿瘤的全外显子测序和mRNA表达数据。

（3）TCGA中胃、结直肠和子宫内膜肿瘤中微卫星稳定性信息，包括微卫星稳定(MSS)和微卫星不稳定(MSI)亚型。

（4）四套包含PRKDC突变与ICI治疗响应状态和生存时间的患者数据。

2. TCGA和Geneplus中PRKDC突变图谱

TCGA和Geneplus中PRKDC突变频率如图1A所示，突变位点分布如图1B所示。

图1. PRKDC突变图谱

3.在多种癌型中，PRKDC突变与肿瘤突变负荷（TMB）增加有关

为验证PRKDC突变与TMB的相关性，研究者对PRKDC突变和PRKDC野生型患者的TMB进行比较。在TCGA数据集中PRKDC突变频率最高的10种癌症中，具有PRKDC突变样本的TMB显著高于无PRKDC突变的样本（图2A）。另外，PRKDC突变组与错配修复（MMR）基因、POLE/D1、BRCA1/2突变组之间的TMB无显著差异，上述各组的TMB均高于非突变组（上述基因均未突变的患者，图2B)。并且，PRKDC突变患者更倾向于为高突变负荷患者（TMB-H，图2C）。在Geneplus中也可以观察到相似结果。

图2. PRKDC突变与TMB

4.PRKDC突变与CTL、NK细胞浸润和肿瘤微环境炎症特征基因的相关性研究

为进一步探究PRKDC突变对表型和免疫状态的影响，研究者们基于TCGA中的十种癌症数据集，对PRKDC突变组和PRKDC野生型患者的Hallmark基因集进行GSEA富集分析，富集结果如图3A所示，其中已有研究证实与免疫浸润，肿瘤微环境和免疫治疗效果密切相关的IFN-γ通路信号在PRKDC突变组中上调， TGF-β通路信号在PRKDC突变组中下调。

以往的研究表明，免疫细胞的存在，特别是肿瘤特异性T细胞和NK细胞浸润，与免疫检查点抑制剂（ICI）显著相关。在PRKDC突变样本中CD8 T细胞，趋化因子，免疫检查点，细胞毒性T细胞，和NK细胞中有多个相关免疫基因表达高于未突变组（图3B-C）。

图3. PRKDC突变状态与免疫细胞浸润

5. PRKDC突变与ICI响应

与之前研究一致，在包含突变信息的两套独立ICI治疗数据集中，PRKDC突变患者突变负荷更高（图4A-C），并且ICI治疗响应比例也高于野生型患者（图4D）。另外，在四套独立ICI治疗数据集中，PRKDC突变患者有更长的总生存时间或无进展生存时间（图4E-H），对ICI治疗响应程度更高。

图4. PRKDC突变与ICI响应

总结：

今天的文章是不是依旧很简单呢，从单个基因突变入手，研究多种癌型中PRKDC突变与免疫检查点抑制剂响应之间的关联。对免疫和ICI治疗感兴趣的小伙伴不妨关注下文章中的四套独立ICI治疗数据集，说不定就可以为你的工作锦上添花呢！

今天的分享到这里就结束啦，我们下次再见吧！