不久前，一则从学渣到诺奖得主的新闻被各大公众号争相报道，讲的是日本学者田中耕一：一个本科学历的公司普通职员，却在02年，因开发生物大分子的同定与构造解析手法与另外两位化学家共获诺贝尔化学奖。田中耕一的经历被日本NHK电视台一个以“平成30年间科学成就”为主题的系列节目进行了报道。田中耕一获得诺奖的16年后迎来了又一次高光时刻——18年2月，田中耕一实验室通过和其他团队的合作开发出一项技术，通过微量血液即可对阿尔茨海默症提前几十年进行预判。

田中耕一得奖是化学奖，但后来的科研却和生物学关系密切。实际上，这也是诺奖颁奖一个饱受争议的话题：或许是因为生物学研究太过火热，或许是生、化分不开，也可能因评奖委员会老头儿们“一时糊涂”，大概有半数的化学奖都给了生物学家。而物理学奖则一般“坚守原则”，与生物学家没有太多牵连。拿去年来说，京都大学的本庶佑凭借“负性免疫调节治疗癌症的疗法”的开创性贡献同美国学者詹姆斯·艾利森（James Allison）平分了生理学医学奖900万瑞典克朗的奖金，而化学奖则颁发给在定向进化及噬菌体展示领域有突出贡献的三位美国学者——生物学家又一次抢了化学家的领地。所以有个讲法：学生物的话，摘取诺奖的几率将会是学物理的2倍，化学的3倍。这句话，若非是找到一篇诺奖得主Richard Roberts发表于Plos Computational Biology的文章(Roberts, 2015)，小编一直以为是出自某生物系招生主任之口。

以上的估计是针对于理化生三大专业。其实在生物学内部，各个子领域得奖的几率也有很大差异：得奖最多的当属对人类的研究。接下来就是各种模式生物（model organism），包括小鼠、果蝇、线虫、酵母、大肠杆菌等等。

看看上面这种模式生物图，这里面似乎缺少了什么？对，就是左上角的拟南芥和它代表的植物学研究。在诺贝尔奖的名单里，和植物有关的研究少之又少。固然我们不能把诺奖看得太重，但不可否认，诺奖仍然是重大科学发现的重要指标。诺奖旨在奖励原创性的重大发现。那么，关于植物学家一直无缘染指诺奖这一现象，你是否会认为原因是植物学家经常步人后尘呢？

冒着被骂的风险，小编还说要说：我感觉，你说得对。也许是植物漫长的生长周期注定了植物学家跟随者的角色。就连诺奖委员会的大佬们也有类似看法，以至于在2006年评奖时忘了植物学家——那一年的化学奖颁发给了以线虫为模式生物在RNAi领域取得重要贡献的Andrew Fire和Craig Mello，而率先在矮牵牛中发现RNAi现象并阐述其作用机理的几位植物学家则遗憾与得奖失之交臂，这也引起了植物学家的不满。其中，来自比利时和英国的三位植物学家就在Nature上发文，直指评审委员会不公(Bots et al., 2006)。

植物学领域并非一直与诺奖无缘。1961年的化学奖就颁发给了生化学家卡尔文（Melvin Calvin），他因阐明植物光合作用的机理至今拥有“卡尔文循环”的冠名权。不过今天我们要说的是另一个植物学领域的诺奖，其研究对整个生物学领域产生了重大冲击——转座子（transposon）的发现者芭芭拉·麦考林托克（Babara Mcclintock）。

少年时代（1902-1919）

麦考林托克于1902年出生在康涅狄格州的哈特福德（Hartford），据说其家族可以追溯到五月花号上来自大西洋彼岸的第一批客人。起初，父母为麦考林托克取名为埃莉诺（Eleanor），不过由于在后来的四个月里麦考林托克从来不哭不闹，麦考林托克的父母给她改名为芭芭拉（Babara），因为这个B开头的单词听起来更“男性化”(Keller, 1983)。事实果然如此，麦考林托克小时候的性格就十分独立，颇具男生气质。麦考林托克倔强的个性在自己17岁那年令自己同母亲之间发生了激烈的碰撞：麦考林托克希望进入康奈尔大学读书，但却遭到了母亲的极力反对，理由是担心她因此一辈子结不了婚（unmarriageable）(Keller, 1983)。所幸，在父亲的调解下，麦考林托克顺利进入康奈尔大学农学院深造。

康奈尔的黄金时代（1919-1931）

麦考林托克在本科时期便进入实验室做研究。这一时期，生物学家开始慢慢接受染色体作为遗传的物质基础的观点。摩尔根等人对果蝇染色体的实验为这一点提供了直接证据。也正是在本科时，麦考林托克修了哈钦森（Hutchison）教授的遗传学课和夏普（Lester Sharp）教授的细胞学（cytology）课程，从此被遗传学和染色体的神奇魅力所吸引，结下一生情缘。1927年，不满25岁的麦考林托克获得康奈尔大学植物学博士学位，并留校担任讲师职务。期间，麦考林托克一直从事玉米遗传学工作，她的一个重要发现就是首次清晰地观察到了玉米的十条染色体并根据特征进行标记，为后来玉米遗传图谱的绘制打下基础(Keller, 1983)。当时的玉米学界有两类人，一类人只做育种，一类人只负责搞细胞。这第一类人就包括当时康奈尔大学的植物育种系主任罗林斯·埃莫森（Rollins Emerson）。麦考林托克意识到，如果将两者结合起来，也许会得到全新的发现。特别是，采取玉米作为实验材料进行遗传定位分析和观察染色体的变异有其天然优势，因为玉米染色体比当时另一细胞遗传学的热门材料果蝇的染色体大多了，十分便于显微镜下的观察——以前能用果蝇看到的东西，现在玉米也能看到了，而且看得更清更好。

BTW：这一情形直至1933年贝因特（Painter）对果蝇三龄幼虫唾液腺长400μm宽5μm的巨型染色体的发现才被扭转。

和麦考林托克共同开展实验的还有乔治·比德尔（George Beadle）和马库斯·罗兹（Marcus Rhoades），他们都是为埃莫森教授所吸引来到康奈尔。三位志同道合的年轻人经常在没有老师参与的情况下一起讨论(Keller, 1983)。搞玉米遗传学并非易事，研究人员常常需要夏季里头顶烈日在朝阳的山谷里作业。然而三个年轻人是如此充满朝气，他们的合作催生了无数经典的论文，也共同缔造了玉米遗传学的黄金时期(Keller, 1983)。

BTW：讨论班的三位主创成员后来各奔东西，但都成为著名学者：比德尔因“一个基因一个酶”摘得1958年诺奖，罗兹日后成为哥伦比亚大学教授，三人也从那时起建立了深厚的友谊。事实上，麦考林托克本人在后来给The Nobel Prize Organization所写的一份简短的自传里仅包含康奈尔时期的故事，并认为这一阶段的人和事是对她科学生涯影响最大的(Mcclintock, 1983)。传记里还风趣地写道：一切功劳当归功埃莫森教授，因为他对我们有些奇怪的举动毫不关心Credit for its success rests with Professor Emerson who quietly ignored some of our seemingly strange behaviors(Mcclintock, 1983).

1929年摄于康奈尔：前排比德尔，后排由左至右：伯纳姆（后于明尼苏达大学任教）、罗兹，埃莫森，麦考林托克。

从康奈尔到密苏里（1931-1941）

1931年，麦考林托克决定离开康奈尔，去外面的世界闯荡一番。此后的几年，在美国国家科学研究委员会（National Research Council）的资助下，麦考林托克得以在加州理工学院和密苏里大学等院校之间周转，还在1936年到过德国(Kass, 2003)，有机会同许多著名学者展开合作，不断地发表文章。麦考林托克漂泊的学术生涯在1936年安定了下来，这一次，她受著名遗传学家斯塔德勒（Lewis Stadler）的邀请，以助理教授的身份加入了美国中西部著名学府密苏里大学。密西西比河的最大支流——密苏里河蜿蜒流过。没有想到的是，麦考林托克一路顺风顺水的学术生涯却在密苏里河畔触了礁。

密苏里河风光

按照一般的说法，一个重要原因就是麦考林托克认为自己经常被排除在系里和学校里的圈子之外，而且在学术上缺少自由(Kass, 2003; Keller, 1983)。

BTW：据麦考林托克本人回忆，她曾被校方告诫不能结婚否则将失去大学的聘任McClintock remembered, more than 30 years later, that when she was hired at Missouri she was warned that if she were to marry she would lose her appointment (Kass, 2003)。再后来，不知道是否是受到了这一点的影响，麦考林托克的母亲当年的担忧最后阴错阳差变成了现实。

此外，麦考林托克在学校的靠山斯塔德勒教授恰好于此时准备转投加州理工大学任教，这也让她对于斯塔德勒教授离职后自己在密苏里的前景充满不确定性。还有说法认为，麦考林托克对于前蓄奴州的密苏里州的在今天看来的一些种族歧视行为有所不满。总之，尽管后来密苏里大学曾考虑晋升麦考林托克为副教授（associate professor），而麦考林托克对于是否接受校方递来的橄榄枝一直犹疑不决(Kass, 2003)。

BTW：(Kass, 2003)认为此前对这段时期密苏里大学没有同意晋升麦考林托克的说法有误，麦考林托克更可能是因为其他原因最终离开密苏里大学。

1936年斯塔德勒教授课题组。前排右二为麦考林托克

冷泉港

视线转向另一边。这一年，在位于东海岸的纽约市，第九届冷泉港研讨会正在召开。长岛（Long Island）北岸和煦的阳光和温润的海风把研究与休闲完美结合在一起，生物学界的年轻学者们在这个曼哈顿以东风景如画的小镇济济一堂，指引着生物学前进的方向。研讨会的主题叫做Genes and Chromosomes: Structure and Organization。正是在这次研讨会上，来自德国的德尔布吕克（Max Delbrück）和意大利的鲁里亚（Salvador Luria）第一次做了有关噬菌体遗传学的报告。这次会议的影响十分深远。在它的启迪下，不少生物学家甚至化学家和物理学家开始对噬菌体和细菌遗传学投以关注的目光，其中就包括当时著名的果蝇遗传学家德米雷奇（Milislav Demerec），这位克罗地亚出生的学者此后的方向改为了微生物遗传学。

BTW：世纪之交的第85届冷泉港研讨会以Biological Responses to DNA Damage为题，似乎也在向七十年前的前辈们致敬。

风景如画的冷泉港（左）德米雷奇教授（右）

同为康奈尔大学校友的德米雷奇与麦考林托克相识甚早，且在美国遗传学会有过共事经历。德米雷奇一向欣赏麦考林托克的才华。这一年的九月，德米雷奇向冷泉港正式提出了主任一职的申请，希望接任行将退下的布雷克斯里（Albert Blakeslee）。他表示：如果成果当选，一定会把麦考林托克聘来做客座研究员（guest investigator）(Kass, 2003)。1941年的年尾，德雷米奇如愿成为了冷泉港的掌门人。而他也没有食言，立即向远在密苏里的麦考林托克发出了邀请。42年的夏天，麦考林托克接受了这一邀请，来到冷泉港做客座研究员(Kass, 2003)。德米雷奇有一句名言：科学研究无法在严苛的作息时间限制和固定的工作时间下有效开展（scientific research cannot be carried on effectively with a rigid schedule and set working hours）(Kass, 2003)。可以说，德米雷奇的这一风格和向来天马行空、崇尚学术自由的麦考林托克实在太搭了。与此同时，曾经的合作伙伴、当时任教纽约哥伦比亚大学的罗兹也向麦考林托克伸出了援手，为她提供实验场地。在贵人相助之下，麦考林托克在冷泉港的工作进展顺利。她于次年正式转为独立的研究人员（PI）。1944年，麦考林托克当选美国科学院院士，成为第三位荣膺此项殊荣的女性科学家。接下来，麦考林托克在继续利用玉米作为实验材料继续关于染色体断裂的研究，并一举揭开转座子（transposon；或称跳跃基因jumping gene）的神秘面纱。

转座子问题的提出源于1944年一个实验中看到的反常现象：在来自同一株玉米的玉米上，可以在找到不同颜色的籽粒，有的是黄色，有的是白色。而且，重要的是，这些变异发生频率很高，且不能够稳定地遗传。麦考林托克随即进行了一系列实验，发现这些变异和第九号染色体的断裂有关。有趣的是，每次断裂的位点几乎都是该染色体上的同一位点，麦考林托克将其命名为Ds（disassociation；解离）。进一步研究发现，该基因缺失时，色素合称基因得以表达，籽粒呈黄色；该基因存在时，色素合称基因不能表达，籽粒呈白色。

麦考林托克还敏锐地捕捉到另一个现象：玉米幼苗的叶片上有一对来自姐妹细胞的同源区，其中的一个子区的色素含量降低，而另一子区却呈现色素增多的情况。麦考林托克猜想，在有丝分裂期间，其中一个细胞得到了某种因子，而另一个细胞恰好失去了这种因子。而该因子与Ds的解离有关，具体地说就是该因子存在的情况下，色素的颜色得以呈现；缺失的情况下，色素黯淡无光。麦考林托克为它起名Ac因子（activator；激活）。麦考林托克进而通过实验证明，通过Ds一样，Ac也定位9号染色体上，只不过Ds是短臂上，而Ac在长臂。当麦考林托克试图精确A在长臂上的定位时发现，Ac的位置也是飘忽不定的，这表明Ac也是一个转座子。

麦考林托克接着又证明，Ds的跳跃行为还可以导致附近另一个基因的突变，而该基因恰好是控制色素合成的基因。具体地说，就是当Ds跳入色素基因的时候，该基因的表达就会遭到抑制，于是乎玉米籽粒没有颜色。反过来，色素基因的表达则不会被抑制，籽粒会呈现色彩。由于Ds的跳跃十分频繁，玉米籽粒便呈现出斑斑点点的形态。当然，这一切都需要在Ac的掌控下才得以实现。

BTW：以上部分参考(SME公众号, 2018; 冯永康, 2014)

到1950年，麦考林托克一共花了六年的时间，把Ac-Ds的转座系统的情况基本阐明，她将研究成果写成论文发表出来。

然而没有想到的是，为了向世界解释这一划时代的发现，麦考林托克又花了好几个六年时间。1951年，麦考林托克在冷泉港研讨会上做了专题报告。据遗传学家艾芙琳·威特金（Evelyn Witkin）回忆，当麦考林托克报告完毕的时候，现场没有任何掌声，取而代之的是一片死寂(Ravindran, 2012)。麦考林托克没有放弃，在55年和56年两次冷泉港研讨会上，她继续报告了自己的研究成果，然而和此前一样，没有得到任何来自同行的肯定(Keller, 1983)。50年代末，美国南部的玉米遭受了灾害。美国科学院出面邀请麦考林托克组织团队前往灾区进行玉米保育工作。也许是对转座子的不被理解过于失望，麦考林托克接受了这项任务，并且暂时离开了冷泉港(Keller, 1983)。60年代初，法国著名学者雅各布（Jacob）和莫诺（Momod）在大肠杆菌中发现了操纵子（operon）的存在并解释了其作用机理。麦考林托克对这个结果十分兴奋，认为它与自己发现的转座子在遗传控制的层面存在诸多相似之处。为此，麦考林托克系统性地比较了两者的异同(Mcclintock, 1961)。可惜的是不仅同行们仍不理解，连雅克布和莫诺也不以为意，他们在1961年的一个重要的综述文章里对麦考林托克的工作只字未提，尽管之后又表示（这是）“一个不愉快的差错”(Keller, 1983)。1965年，麦考林托克在长岛布鲁克海文的研讨会上为阐释转座机理进行了又一次的尝试，仍然一无所获(Keller, 1983)。

麦考林托克描述的Ac-Ds转座系统（左）与大肠杆菌乳糖操纵子原理（右）

也是在这一时期，转座子的研究迎来了转机。1963年，来自美国学者在大肠杆菌中发现同麦考林托克在玉米种观察到的相似的转座现象(Taylor, 1963)。1969年，相似的现象又一次在大肠杆菌中被发现(Shapiro, 1969)。1981年，科学家们第一次在作为真核生物的果蝇中首次发现转座(Engels and Preston, 1981)。这些研究表明了转座不仅是真实的，而且存在于多种生物中。1989年，玉米中的Ac和Ds被首次克隆(Fedoroff, 1989)。

1983年，也就是麦首次发现转座子的三十五年后，已是耄耋之年的麦考林托克终于得到了诺贝尔奖委员会的垂青，独享了当年的生理学医学奖。如今，随着测序技术和生物信息学的发展，无数研究已经揭示，转座子广泛存在于各种生物，尤其真核生物更为普遍。玉米也许代表了最为极端的一个例子，转座元件构成了其基因组中大约80%以上的区域，且在时时刻刻方方面面塑造着玉米基因组(Anderson et al., 2019; Lai et al., 2005; Schnable et al., 2009; Zhao et al., 2018)。

离开康奈尔五十年后，麦考林托克当年的好友罗兹回忆起当年那段激情燃绕岁月时说：“我认识很多知名科学家，但只有麦考林托克是唯一的天才”I have known a lot of famous scientists, but the only one I thought was a genius was McClintock (Keller, 1983)。麦考林托克是天才，但也许其更为可贵的是乐观的心态和对科学的执着。不少的科学发现，尤其是诺奖级别的研究成果里，都充满激烈的竞争。换句话说，不是A发现就是B发现。麦考林托克却是一个鲜明的反例，她的想法、理解和判断都超越了时空，其观点三十年来不被同行接受，以至于有人把麦考林托克的经历与孟德尔直接改变整个生物学面目的豌豆实验相提并论。尽管受尽冷眼和歧视，麦考林托克却轻描淡写地表示：It didn’t bother me, I just knew I was right. Anybody who had had that evidence thrown at them with such abandon couldn’t help but come to the conclusions I did about it。

关于转座子的另外十件事

去年年底，著名学术期刊Genome Biology上发表了一篇关于转座子的综述，题目叫做“关于转座子应该知道的十件事”（Ten things you should know about transposable elements）(Bourque et al., 2018)，通讯作者是来自加拿大麦吉尔大学（McGill University）的Guillaume Bourque和来自麦考林托克母校康奈尔大学的Cédric Feschotte。

1：转座子有不同的类型Transposable elements come in many different forms and shapes

不同类型的转座子(Bourque et al., 2018)

2：转座子在染色体上的分布并非是随机的（TEs are not randomly distributed in the genome）

3：转座子为突变和遗传多态性提供了丰富资源（TEs are an extensive source of mutations and genetic polymorphisms）

4：转座子与基因组重排和特殊的染色体特征息息相关（TEs are associated with genome rearrangements and unique chromosome features）

5：转座子的表达与抑制有内在的平衡（There is an intrinsic balance between TE expression and repression）

6：不论是体细胞还是生殖细胞转座子都是插入突变的热点（TEs are insertional mutagens in both germline and soma）

7：不转座的TE也可能是有破坏性的（TEs can be damaging in ways that do not involve transposition）

8：有一些重要的编码蛋白的基因和非编码RNA的基因都起源于TE（A number of key coding and non-coding RNAs are derived from TEs）

9：转座子贡献了顺式调控元件并参与到整个表达网络（TEs contribute cis-regulatory DNA elements and modify transcriptional networks）

10：分析转座子需要针对性的工具（Analyzing TEs requires specialized tools）

Genome Biology的这篇文章到此为止，但小编想再加上第11点：即转座子研究的前世今生及其发现者麦考林托克的传奇故事。其实，不论是关于麦考林托克本人还是转座子的发现历史都有大量文献和报道，小编一时心血来潮，错漏难免，在此抛砖引玉，感兴趣的读者还望查阅其他资料。 

引文

Anderson, S.N., Stitzer, M.C., Brohammer, A.B., Zhou, P., Noshay, J.M., Hirsch, C.D., Ross-Ibarra, J., Hirsch, C.N., and Springer, N.M. (2019). Transposable elements contribute to dynamic genome content in maize. bioRxiv:547398.

Bots, M., Maughan, S., and Nieuwland, J. (2006). RNAi Nobel ignores vital groundwork on plants. Nature 443:906-906.

Bourque, G., Burns, K.H., Gehring, M., Gorbunova, V., Seluanov, A., Hammell, M., Imbeault, M., Izsvak, Z., Levin, H.L., Macfarlan, T.S., et al. (2018). Ten things you should know about transposable elements. Genome Biol 19.

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本文为作者原创，原载于生信人微信公众号