星迈研究院丨自闭症的药物问题

药物处方仍然是一门艺术，而不是一门科学。明确的理论还需要很长时间去发现，如果它们真会被发现的话。

Connor早在18个月大时被诊断出患有自闭症。那时他的病情已经很明显了。“他会把东西排成排，把灯打开又关上，打开又关上，”他的母亲Melissa说。他很聪明，但是到了3岁后才开始说话，他也很容易受挫。他开始上学以后，他在课堂上就坐不住，经常在没有举手的情况下喊出答案，当他无法快速掌握一个数学概念或手写任务时，明显的表现出不安。“有一次，他像卷饼一样把自己卷进地毯里，直到我到达到学校时才会出来，” Melissa回忆道。

Connor在6岁时开始服用第一种精神药物－哌醋甲酯（利他林）。这种药物并没有持续服用很长时间，但当他7岁时，他的父母再次尝试为他开药。精神科医生建议他使用低剂量的安非他明和右旋安非他明（Adderall），这是一种常用于治疗注意力缺陷多动障碍（ADHD）的兴奋剂。这种药似乎可以改善他在学校的时间：他能够静坐更长时间并专注于老师所说的话。他的鸡毛笔迹变得清晰可辨。然后，它变得整洁。然后完美。然后它变成了导致Connor强迫症的东西。

“我们被告知这些是需要付出的代价; 如果这个药可以帮助他的学业，你必须决定它是否值得，“ Melissa说。这是值得的 - 至少刚开始时是值得的。但是每天当Adderall失效以后，Connor比以往任何时候都更难受。他的下午在哭泣中度过，而且拒绝做任何事情。兴奋剂使他很难在晚上入睡。因此，在一两个月之后，他的精神科医生又为他添加了第二种药物 -胍法辛（Intuniv），这种药通常用于治疗ADHD，焦虑和高血压，但也可以帮助治疗失眠症。精神科医生希望它可以缓解Connor的下午并帮助他入睡。

然而，在某些方面，这种药导致了相反的效果。Connor的下午确实变得稍好一些，但他发展出强烈的情绪波动并且非常烦躁，每天晚上都是一场斗争。他不再是简单地在床上折腾和转身，而是拒绝接受盖被子。“他不会去睡觉，因为他总是对某事感到愤怒，” Melissa说。“他让自己一直处于高度紧张状态，晚上不停的哭闹。”

七个月后，他的父母宣称这种状态不可持续。他们将胍法辛替换为非处方褪黑激素，这种药帮助Connor入睡，而且没有明显的副作用。但在一年之内，他已经对Adderall产生了药物耐受性。Connor的精神科医生增加了他用药的的剂量，但是这个决定又引发了抽搐。最后，在他9岁的体检时，他的医生发现他从7岁开始只长了几英寸。他的体重在两年里也没有任何增加。

这是Connor所经历所有实验的结束。他的父母将他从所有处方药中解救出来，今天，13岁的Connor仍然不服用药物。他的大部分的抽搐已经消失了。虽然他在课堂上难以保持专注，但他的母亲说，尝试另一种药物的风险和收益相比似乎不值得。“现在我们可以坚持不用药物的生活，所以我们就不用了。”

患有自闭症孩子们被给予多种处方，Connor只是许多的孩子中的一个例子。当Phoenix开始服用利培酮（Risperdal）时，他只有4岁。利培酮是一种被批准用于自闭症烦躁的药物。现在，15岁的Phoenix正在服用十几种不同的药物。34岁的Ben患有自闭症，但多年来他一直被误诊为其他疾病。当他的母亲坚持让他为抑郁症和破坏性行为服用药物时，他正在上中学。他的医生尝试了一种又一种抗抑郁药; 然而这些药都没有用。在高中15岁时，他再次被误诊，这次被误诊成双相情感障碍；医生给他开了抗惊厥药和抗抑郁药。

对于Connor来说，戒掉处方药很困难，但可行。对于其他人来说，多种药物似乎是不可或缺的。患有自闭症的孩子同时服用两种，三种，甚至四种药物并不罕见。许多有这种病的成年人也这样做。两个人群中的数据都很少，但是有少量信息表明，患有自闭症的成人服用的药物数量比儿童更多。临床医生特别关注患有这种疾病的儿童，因为精神科药物可以对他们正在发育的大脑产生长期影响，但是这些药物很少在儿童中进行过测试。

一般来说，多种药物治疗- 通常被定义为一次服用多种处方药- 在自闭症患者中很常见。 在一项超过33000位21岁以下人群的研究中，至少有35％的人同时服用了两种精神药物; 15％的人同时服用三种。

“精神药物在自闭症患者中被广泛使用，因为自闭症没有很多可用的治疗方法，”加利福尼亚州奥克兰Kaiser Permanente的自闭症研究项目主任Lisa Croen说。“同时使用多种药物不好吗？这就是问题所在。我们不知道；它还没有被研究过。“

有时候，就像Connor的情况一样，第二种药物被用来治疗第一种药物的副作用。更常见的情况是，医生为每种不同的症状开出不同的药物 - 用兴奋剂来改善注意力，用血清素再摄取抑制剂（SSRIs）来缓解抑郁症的症状，用抗精神病药物淡化攻击性等等。 （患有癫痫症的自闭症儿童也通常服用抗惊厥药。但由于这些药物有效且易于评估，因此通常不会将其视为多种药物治疗问题的一部分。）

“我们观察的孩子们同时在服用Zoloft，Depakote和利培酮，”马萨诸塞州马特福德塔夫斯大学精神病学和儿科助理教授Matthew Siegel说。“Zoloft是一种抗抑郁药，Depakote是一种情绪稳定剂，利培酮是一种抗精神病药 - 一个人一下子开了三种精神药物。”

其他时候，由于搬家的变化或医疗保险的变化，或者只是缺乏专业人士的关系，患者最终会看多位医生，这些医生都有自己的治疗想法，可能会为病人添加一种新药而不会去除另一种。这种混淆的原因：现有没有药物可以治疗自闭症潜在的病根。

自闭症的核心特征包括重复行为，社交互动困难和沟通困难。治疗可以帮助减轻症状，但到目前为止还没有药物可以治疗这种病。相反，药物仅仅治疗自闭症的一些外在特征 -多动症，烦躁，焦虑，攻击性，自我伤害 - 那些会让自闭症患者的生活变得更具挑战性的特征。

这种做法可能使人们服用一堆可能无效或不合适的药物。每个临床医生都必须尽自己最大的努力去猜测哪些药物有效且安全，因为根本没有足够关于服用多种药物的研究。加州大学旧金山分校儿童和青少年精神病学副主席Bryan King说：“我们对于单一药物的研究和关注很少，直接比较两种药物的研究更少。在我们研究这些特定药物的组合之前，还有很长的路要走。”

直接的药物

美国食品和药物管理局仅批准了两种患有自闭症的儿童和青少年可以使用的药物：利培酮和阿立哌唑（Abilify），这两种非典型抗精神病药都用于治疗与易怒相关的行为，例如攻击性，发脾气和自残。这些药物30％到50％的时间有助于缓解这些行为，但是对其他的症状无效。这是一个很大的问题：自闭症儿童通常也有精神问题。根据2010年的一项研究，在精神病医疗中心，超过80％的自闭症儿童患有ADHD，61％至少有两种焦虑症，56％患有严重抑郁症。

多次诊断导致药物混合，但没有临床试验测试过最常用药物的组合，因此药物潜在的相互作用是未知的。“每种药物都有副作用，当你开始将它们混合在一起时，你会看到一些尚未研究的东西，”King说。“而在自闭症中，你可能会和患者有沟通障碍，更令人担忧的是患者们不太可能告诉你，你用的药物让他们感到不适。”研究人员说，除此之外，药物甚至可能无法发挥作用。

“许多研究都观察了ADHD药物治疗自闭症患者ADHD症状的用途。对于强迫症和重复行为也是如此，” 俄亥俄州哥伦布市全国儿童医院的发育儿科医生Daniel Coury说。“在几乎所有这些研究里，我们发现药物在自闭症患者身上的效果不及非自闭症患者。”

这种研究也相对零散，主要由非控制的研究组成。2013年的一项荟萃分析总结指出，大多数针对自闭症特征精神药物的研究要么太小，要么没有正确的设计来确定药物是否有效。研究人员在该研究中写道，研究确实有，但“只是提示性的，还需要等待在有效控制下的研究真实评估来验证。”

抑郁症，强迫症，ADHD和其他自闭症患者的症状似乎与没有自闭症的人可能会遇到的症状相似。但由于病根原因不同，这些症状的生物化学机理可能总体上会有不同 - 而且人与人之间的差异也很大。

“这个现象对自闭症的任何治疗都是一个大问题，”Siegel说。由于自闭症的背后存在多种的遗传变异，每个人的情况都不同，因此任何治疗都需要针对个人进行调整。药物不同，有时即使在临床研究的理想条件下，某些药物也只是对20％的人有效。在这个环境中，阿立哌唑和利培酮脱颖而出，因为它们可以达到在50％的状况下有效果; “50％就已经是极好的结局了，” Siegel说。

矛盾的是，患有自闭症的儿童和成人可能服用多种药物的另一个原因是 - 正如在Connor的案例中- 医生开出第二种药物来减轻第一种药物的副作用。例如，抗精神病药会导致体重增加和代谢问题，甚至是不自主的抽搐。一些医生会添加二甲双胍来解决体重增加，或者使用苯丙胺（Cogentin）来缓解抽搐。

但每个额外的药物都有其潜在的副作用。二甲双胍可引起肌肉疼痛，较少情况下还会出现焦虑和紧张的症状; 苯扎托林可导致困惑和记忆问题。在治疗自闭症方面经验不足的医生可能会将这些药物的副作用误解为新的症状，并试图依次对它们进行治疗。Siegel说，绝大多数精神药物是由对自闭症几乎没有经验的初级保健医生为患者们开的。“如果医生们不清楚他们在治疗什么，孩子们更有可能最终服用多种药物。”

毒丸

少年时，Ben有着与许多自闭症儿童相同的挣扎：社交焦虑，与同龄人相处困难，轻度抑郁，强烈愤怒，以及在课堂上既不专心又有破坏性的倾向。当他12岁时，学校评估发现他有器官感觉处理问题和书写困难 - 但不是自闭症。在母亲的要求下，他的医生尝试给他开了一种抗抑郁药。它没有缓解Ben的症状，并且令他头疼。下一个抗抑郁药也是如此，之后的药也是如此。副作用大于治疗效果，所以Ben从药物得到了解放，至少在一段时间内是如此。

两年后，当他16岁时，Ben在学校和家里度过了一段特别艰难的时期，那时他的母亲坚持要他再次服用药物。他们新的家庭医生开了一种刚刚被引入的抗抑郁药，一种名为西酞普兰（Celexa）的SSRI，并指示Ben和他的母亲去看看专科医生。但是那一年的生活太混乱了，无法去找专科医生，所以Ben继续服用了西酞普兰。

在接下来的一年里，学校里的状况逐渐恶化。Ben被同龄人欺负的越来越厉害，越来越有可能大打出手，所以他的母亲终于把他带到治疗师那里。治疗师诊断Ben患有双相情感障碍，并将他送到精神科医生处，指示将丙戊酸（Depakote）添加到他的药物混合物中。Ben回忆说，精神科医生问了他几个问题，然后简单地给他开了治疗师要求的两种药物。Ben的自闭症仍未得到承认。

“在那时候，事情就发生了巨大变化，”Ben说。他重了50磅。他在课堂上无法集中注意力。他在学校和家里大喊大叫，他的焦虑值飙升。“我的行为变得更加激进和不稳定，”他说。他会在半夜醒来，会感到惊恐万分，会在房间里绕圈子。他说：“如果我没有用药，我认为事情不会变得那样糟糕。”他和他的父亲开始打架。“我的情绪不稳定，我会哭泣并感到绝望，甚至在墙上打了一个洞。”经历了五种药物和五名临床医生以后，Ben仍然昏昏欲睡，烦躁，生气并且难以集中注意力。

当患者没有持续的护理时，坚持服用正确的药物组合是特别困难的。在Ben的案例中，他不仅被误诊了，而且他的家人还搬了两次家。最重要的是，他的治疗师和精神科医生在Ben的诊断和治疗过程中没有进行沟通。其他患者可能无法接触具有自闭症专业知识的医生。有些人为了找到一个他们喜欢的方法会常常换医生，或者在他们的保险改变时更换医生。他们可能会见到一位提供30天处方并指示患者寻找临床医生的医生。但是他们接着可能会转向另一位提供不同药物但提供相似指示的医生。洛杉矶加利福尼亚大学的儿科神经学家Shafali Jeste说，药物会累积起来是因为“没有统一的主管医生”。“我一直在洛杉矶看到这个现象。”

当孩子们经历青春期并进入成年期时，处方以及药物数量可能会增加。

印第安纳州印第安纳波利斯的精神病学家David Posey说：“人们会接受药物治疗，并且往往长时间一直用药物，但是他们没有真正试图确定自己是否仍然需要这些药。” 标准建议是每年重新评估药物，评估降低剂量是否可行- 但这可能很难做到，Posey说。“家人不愿意减少他们觉得真正有用的药物。”

Jeste说，人们常常带着一堆药物来到她的诊所。但由于没有电子健康记录或完整的病史，她和她的同事们只能试图猜测开药的原因，药的作用，以及它是否有帮助。然后，慢慢的，一次一种药物逐渐降低剂量。

Ben不幸运，没有找到专业临床医生。在高中的最后一年，他开始常常在课堂上睡觉，感到非常虚弱，这最后导致他辍学。“与此同时，我的父母正在离婚，” 回忆起那个时期的Ben说到。“发生了所有这些混乱的事情，我失去了所有的支持，我失去了所有的日常作息表，我离开了家，住在了我的汽车里。”

他开始吸食大麻，他说这种大麻与药物混在一起提升了大麻的效果。但在某些方面大麻也提高了他的生活运作效率。“这比帮助我提高社交性的药物更有效，”他说。Ben说大麻帮助他认识到药物效应的上升和下降模式，他意识到他的精神药物同样影响了他的情绪，虽然精神药物的效果较慢。“我意识到，我感受到的一些情绪低谷可能与我服用处方药的时间相吻合，”他说。

21岁时，他决定让自己摆脱所有药物，包括处方药和娱乐药。那年，他被诊断患有自闭症。现在，他说，当他感到愤怒的时候，他会退后一步，并深呼吸。墙上不再有洞。他每周6天练习跑步，这让他感到平静，专注和清醒。他的自闭症可能当初引起了他的情绪和攻击性，但他说让他陷入混乱的是药物。

补救措施

同时服用多种药物并不总是坏事。对于生命受到严重破坏或对自己或他人构成危险的儿童，药物可能是唯一的解决方案。

Phoenix就是这样的一个孩子。“他就像一个小龙卷风，”他的母亲说。在2007年初的一天，他的托儿所叫他的母亲提前来接他，因为他一直在破坏东西，毫无原因的敲打椅子和桌子。那天下午他逃跑了两次 - 第一次在回家的路上从车里溜出来，然后第二次爬出卧室的窗户。一名警察巡逻队最终在繁忙的四车道大道的中间地带发现了他，他穿过了两条车道。他那时只有4岁。

Phoenix的母亲Sally说从一开始他就是一个复杂的小家伙。当他感到愤怒时，他会猛烈抨击并试图伤害同样患有自闭症的哥哥。“他有令人惊讶的力量，”她说。为了让两个男孩都安全，她知道她必须帮助Phoenix控制住他的愤怒。

他的医生给他试用了利培酮，然后很快又给他添加了胍法辛和Adderall。但他的愤怒仍然经常失控。Sally说，每天早上，当她和她的丈夫醒来时，他们会互相看着对方说：“Phoenix今天会有什么样的心情？” 然后，她说，“我的心就会揪起来。” 很明显，他的药物需要调整，但他家里的人却没有能力承受Phoenix调整时期的改变。”当他6岁时，Phoenix第一次入住医院。

到2009年，他医生的办公室已经换了两任精神科医生。新的精神科医生将Adderall换成了lisdexamfetamine（Vyvanse）。然后，Phoenix的血液测试显示他发育乳房的风险升高 － 这是利培酮一种严重但罕见的副作用，让男性发育出女性器官。精神科医生随后将利培酮转换为喹硫平（Seroquel）。“换药的过程是一场灾难，” Sally说。当时，Phoenix会爬出卧室的窗户，反复的站起来走出教室，无缘无故地袭击他的哥哥。这些药物组合都没有减轻他的侵略或暴力情绪波动。有一天，当他7岁时，Phoenix威胁要杀死他的兄弟和他哥哥的朋友，因为他们没有和他一起玩。他把砖头往那些孩子们的身上扔，并拿着钢管追着他们。

这一事件震撼了Phoenix的家人，他们把Phoenix送入了另一家医院，并给他开了新的药物组合。他的医生用另一种抗精神病药齐拉西酮（Geodon）取代了喹硫平，并保留了丙戊酸和胍法辛药物的治疗。由于Phoenix的哥哥Mac在用ADHD药物阿托西汀（Strattera）的时候见效，医院工作人员用阿托西汀取代了lisdexamfetamine。

自那时起，Phoenix已进出四个不同的住宿项目，已经住院六次，并且已经尝试过十几种药物，同时一次使用多达四种。住院治疗帮助他摆脱了一些药物，也加了其他药物。这些药物暂时似乎控制了他的情绪波动。但是他每次离开医院时，药物组合都会慢慢丧失效力，导致Phoenix恢复了他主要针对他哥哥的暴力行动。前两个住宿计划的帮助更少。他们创造了稳定性和结构：每天的计划都一样，每一个例程都是一致和可靠的。但这些计划无法像医院那样调整他服用的处方。当他回到家时，因为缺少了住宿设施的严格例程，他又开始攻击他的哥哥。“Phoenix的卧室门上有洞，是他试图袭击Mac的时候打出来的，” Sally说。

剩余的二个住宿项目是针对自闭症儿童量身定做的，在那里Phoenix找到了他急需的帮助。他12岁时进入第三个住宿项目，开始服用一种新的抗精神病药，奥氮平（Zyprexa），最常用于治疗双相情感障碍。当他13岁时，Phoenix在第4个住宿项目里的医生找到了一个接近胜利的药物组合：奥氮平，丙戊酸，胍法辛和阿托西汀。他那时在家里过周末，但周一到五住在附近的一个住宅设施，在那里他可以得到他治疗时需要的行为和社区支持。“他这次回家，我们是第一次在他面前感到愉快和享受。我们很喜欢他的陪伴，在他的眼里能看到真实的Phoenix” Sally说。

但是Zyprexa常见的副作用是体重增加; 这种药使Phoenix贪得无厌。“在他回家的周末，他可以在凌晨3点清空我的冰柜，” 她说。在一年的时间里，以前瘦小的孩子重了近100磅。“他看起来庞大无比，像一根针能把他戳爆的样子，”他的母亲说。“他只是坐在那里，但他的呼吸会很困难。我们不得不让他停止服用Zyprexa。” 他的医生让他戒了Zyprexa，又试了另一种药物。这种药没有起效，然而下一种药，喹硫平（Seroquel），有了效果。

今天15岁的Phoenix正在同时服用四种药物，他的状态已经稳定一年多。他的情绪也一直保持稳定。“他的侵略倾向已经消失，”Sally说。他的幽默感已经出现，他可以坐下来与家人一起观看电视节目，或者讨论一些他在新闻中看到的事情。他也培养出了一种同情心。现在，当他的学校里的一个孩子以他过去可能采取的方式暴力行事时，他告诉他的哥哥，‘“我欠你和妈妈一个道歉，”’ Sally说。“他从第三者的角度看到了他以前的行为，这对他来说真的是大开眼界。”在大多数情况下，她说，Phoenix很开心。“ 在晴朗的蓝天下，他会在厨房里说，'你知道，妈妈，我爱你。' 他以前从来都没这样说过。”

当出现新的症状时，患者转换药物的诱惑可能难以抵抗，特别是因为复杂的处方病史可以令家庭信赖药物。但有时解决方案要简单得多。在过去的秋天，Phoenix午时开始在课堂上睡觉。他早期的一种药物产生了类似的副作用 - 让他昏昏欲睡，他曾经甚至在一家繁忙的餐厅吃午饭时睡着了 - 所以Sally很担心。他是否因为兴奋剂功效不良才入睡？或者是药物突然引起新的副作用？她最不想做的一件事就是改变他辛辛苦苦调整出来的方案。

在带他去医生诊所进行评估之前，她做了一些调查。“我买了一个Disney Circle，”她说。“我生命中花的最值得的100美元。” 该设备监控并限制其家庭Wi-Fi网络。她发现, Phoenix经常半夜起床，玩电子游戏玩几个小时。她用该设备限制了一夜的上网时间- 突然Phoenix在学校就可以继续保持清醒了。

“孩子们服用多种药物并不罕见。问题是：服用多种药物是因为有人笨手笨脚地尝试了合并不同的药物，看看它是否有效- 还是通过一个合理的分析得出的结果？“格鲁吉亚州亚特兰大埃默里大学马库斯自闭症中心临床试验主任Lawrence Scahill问道。当人们明智地做出药物决定并且有明确的目标时，药物组合可以有明显的好处。在这种情况下，Scahill说，“我觉得同时服用多种药物可以是合理的。”

Phoenix的寻药路径虽然漫长，但最终将他带到了一个好结局。他是一个例子，说明在注意，关爱和坚持的情况下，服用多种药物可以为自闭症患者提供茁壮成长的机会。然而，找到并维持正确的治疗方案仍然取决于每个医生，每个家庭，以及每个人。“这是一个正在进行的实验，但这是一个完全不受控制的实验，” Scahill说。Ben，Phoenix，Connor：他们每个人都面临着不同的挑战，需要自己找到出路，因为药物处方仍然是一门艺术，而不是一门科学。明确的理论还需要很长时间去发现，如果它们真会被发现的话。

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文献来源：

https://www.spectrumnews.org/features/deep-dive/autisms-drug-problem/