IF：13+ Nomogram预测免疫检查点抑制剂治疗MSI-H
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这期分享一篇临床预测模型的文章，2021年9月发表在 BMJ 杂志上（IF：13.751）。作者构建了列线表用来预测MSI-H型转移性结直肠癌使用免疫检查点抑制剂治疗的预后。
摘 要
背景：免疫检查点抑制剂(ICIs)在微卫星不稳定性(MSI)高转移性结直肠癌(mCRC)患者中的疗效是前所未有的。相对于经历原发性ICI难治性或短期临床获益的患者，实现持久疾病控制的相关受试者比例可能被认为是潜在治愈的。我们开发并外部验证了一个nomogram无进展生存期(PFS)和时间无关的无事件概率(EFP)，用于评估MSI-H型 mCRC患者接受ICIs的情况。
方法：采用符合163例发展中的患者的治愈模型来评估PFS和EFP，并在接受了抗程序性死亡(配体)1 (PD-(L)1)抗细胞毒性t淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)药物的146例MSI-H型 mCRC患者身上进行验证。总共选择了23个假定的预后因素，然后使用随机生存森林(RSF)进行选择。通过评价标定集(内部开发集和外部验证集)和量化判别能力(Harrell C指数)来评价模型在估计PFS概率方面的性能。
结果：RFS选择了5个变量:ICI型(抗pd -(L)1单药治疗vs抗ctla -4联合治疗)、ECOG PS (0 vs >0)、中性粒细胞/淋巴细胞比率(3vs >3)、血小板计数和既往治疗品种。由于在开发和验证系列中，大多数PFS事件都发生在12个月内，因此选择这个点作为PFS预测的切点。所选变量的组合允许对12个月的PFS(关注于治愈几率低的患者)和EFP(关注于患者在随访的某个点上可能无事件发生)进行估计。ICI类型与疾病控制显著相关，因为接受抗ctla -4联合治疗的患者获得了最好的结果。在开发集和验证集中，PFS预测的校正效果都很好。EFP的中位值(46%)允许在两个正在发展的患者中分离两个预后组(PFS HR=3.73, 95%CI 2.25 - 6.18;p<0.0001)和验证(PFS HR=1.86, 95%CI 1.07 - 3.23;p = 0.0269)。
结论：基于包括ICI治疗在内的5个容易评估的变量，建立了一个nomogram MSI-H型mCRC患者的预后评估图，这将有助于临床医生的临床实践。
生信分析流程
我们从文章中提取生信分析流程，看下文章中使用的数据集和生信分析方法，如下：
相关数据准备
数据集选择：训练集163例；验证集146例
变量集选择：23个假定的预后影响因素
生信分析方法
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所有患者的基线表，包括23种假设影响预后的变量；
定义PFS的治愈时间
PFS at time t=Probability(Be cured)+Probability(Be
not cured)×Probability(Be alive and progression-free attime t if not cured)
通过Logistic回归模型确定（Probability(Be cured））；
通过Cox回归模型确定（Probability(Be not cured)）；
随机森林模型筛选预后显著的变量；
利用治愈模型构建列线表（Nomogram）；
预测模型的校准曲线（Calibration curve);
预测模型的一致性指标（C-index）；
对预后模型进行生存分析（Kaplan-Meier）；
文章的研究结果
1. 所有患者的基线表，包括23种假设影响预后的变量；
Fisher精确测试或Wilcoxon-Mann-Whitney测试。CTLA-4，细胞毒性t淋巴细胞抗原4;ECOG PS，东部合作肿瘤组织绩效现状;NLR neutrophil-to-lymphocyte比率;PD-(L)1，程序性死亡(配体)1。
2. 利用治愈模型构建列线表（Nomogram）；
Nomogram预测12个月PFSnomogram计算PFS的方法从免疫检查点抑制剂开始使用的日期算起。使用时，定位方案轴(抗ctla4 -combo，抗pd -(L)1单抗);画一条直线直到点轴，以确定与方案相关的分数。对其他四个变量重复:ECOG PS (0， >0)，既往治疗线数，NLR (3， >3)和血小板值(1000)。将分数相加，并将总分放在总分轴上。在PFS 12个月治愈模型轴上直线向下画一条线，得到12个月PFS概率。ECOG PS，东部合作肿瘤组织绩效现状;NLR neutrophil-to-lymphocyte比率;PFS, progressionfree生存。图2基于治愈模型的nomogram 12个月PFS的内部(发展队列，A)和外部(验证队列，B)验证的校准图nomogram预测的PFS概率被分层成大小相同的子组。对于每个亚组，平均预测概率(nomogram-predicted 12个月PFS, X轴)与亚组中观察到的Kaplan-Meier估计(Y轴;估计的95% ci用垂直线表示)。连续线表示参考线，表示理想的nomogram的位置。PFS,无进展生存。
3. 预测模型的校准曲线（Calibration curve);
基于治愈模型的nomogram 12个月PFS的内部(发展队列，A)和外部(验证队列，B)验证的校准图。nomogram预测的PFS概率被分层成大小相同的子组。对于每个亚组，平均预测概率(nomogram-predicted 12个月PFS, X轴)与亚组中观察到的Kaplan-Meier估计(Y轴;估计的95% ci用垂直线表示)。连续线表示参考线，表示理想的nomogram的位置。PFS,无进展生存。
4. 构建后的列线表的评分系统
PFS点如图1所示。CTLA-4，细胞毒性t淋巴细胞抗原4;ECOG PS，东部合作肿瘤组织绩效现状;EFP,风平浪静的概率;NLR neutrophil-to-lymphocyte比率;PD-(L)1，程序性死亡(配体)1;PFS,无进展生存
5. 对预后模型进行生存分析（Kaplan-Meier）；
发展组(A,C，分别)和验证组(B,D，分别)的无进展生存期和总生存期的Kaplan-Meier曲线。在两个队列中，患者根据在发展集拟合的治愈模型中估计的治愈概率的中值被分为两组。
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References:
Othus M, Barlogie B, Leblanc ML, Crowley JJ. Cure models as a useful statistical tool for analyzing survival. Clin Cancer Res. 2012;18(14):3731-3736. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-2859
Pietrantonio F, Lonardi S, Corti F, et al. Nomogram to predict the outcomes of patients with microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer receiving immune checkpoint inhibitors. J Immunother Cancer. 2021;9(8):e003370. doi:10.1136/jitc-2021-003370
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