基于树突状细胞的脑胶质瘤免疫治疗

胶质母细胞瘤是一种攻击性极强、快速致死的脑癌，复发率接近100%，患者生存率很低。

目前，对新诊断的脑胶质瘤的标准治疗方法包括手术、放疗和化疗。但是肿瘤通常在6至8个月内就会再次复发，总生存期也只有15至17个月，5年生存率低于5%。对于已经复发的胶质母细胞瘤，则还没有确定的标准治疗方法。

自2005年以来，在400多个临床试验中，超过32000名患者测试了不同的治疗方式，无论是新诊断的还是复发性的胶质母细胞瘤，都各只有一个3期试验显示了生存益处。

胶质母细胞瘤的治疗难点之一，在于它的突变负荷低，缺乏抗原呈递，免疫细胞浸润极少，也就是俗称的“冷”肿瘤。在这样的肿瘤微环境中，即使用PD-1抑制剂进行免疫治疗，免疫细胞也很难识别出癌细胞，因此免疫治疗效果不好。

为了解决抗原呈递问题，Liau带领团队开发了一种新的治疗方案，在原有标准治疗的基础上，加入癌症疫苗DCVax-L进行联合治疗。DCVax-L是一种自体肿瘤裂解物负载的树突状细胞疫苗。研究人员从患者的血液中提取患者自身的树突状细胞，在患者的肿瘤组织中进行培养，使树突状细胞提呈出患者的肿瘤抗原，然后将这些携带了肿瘤抗原的树突状细胞回输到患者体内。回输的树突状细胞向患者的免疫系统提供肿瘤抗原，激活T细胞，从而动员抗肿瘤反应，促使药物发挥作用。

之所以要使用患者自身的抗原，而不是用标准化抗原，是因为胶质母细胞瘤具有极端异质性，即每名患者的胶质母细胞瘤都是不一样的，要确保治疗针对的是患者肿瘤上的抗原。

DCVax-L的独特之处，是通过使用肿瘤裂解物靶向全部抗原库，可以防止患者的肿瘤在靶向抗原周围发生突变，使癌症疫苗发挥最大的抗原呈递作用。

这项试验共纳入331名新诊断的胶质母细胞瘤患者，中位年龄为56岁，男性202人，女性129人。所有患者在入组前均接受了手术切除、康复、白血病和术后6周标准放化疗治疗。

331名患者中，232名患者随机接受初始DCVax-L治疗，99名患者接受安慰剂治疗。肿瘤复发后，安慰剂组99名患者中有64名患者接受了DCVax-L治疗，而232名已经接受了DCVax-L治疗的患者中有120名继续接受了DCVax-L治疗。

数据显示，在初始治疗中，DCVax-L组患者的中位总生存期为19.3个月，对照组为16.5个月。与标准治疗相比，患者在任何时间点的死亡风险都相对降低了20%，并且这种相对生存益处随着时间的推移而增加：

48个月：接受DCVax-L治疗患者存活率为15.7%，对照组为9.9%；

60个月：接受DCVax-L治疗患者存活率为13.0%，对照组为5.7%。

复发后接受DCVax-L治疗的64名患者的中位生存期为13.2个月，而对照组为7.8个月。数据表明，首次复发时接受DCVax-L治疗的患者在任何时间点的死亡风险相对降低了42%，并且随着时间的推移，这种生存益处持续存在：

24个月：接受DCVax-L治疗患者的存活率为20.7%，对照组为9.6%；

30个月：接受DCVax-L治疗患者的存活率为11.1%，对照组为5.1%。

复发后，大多数患者没有进行第二手术。从收集到的数据看，接受额外手术的患者比未接受额外手术患者的生存期更短，中位总生存期为11.8个月比13.4个月。

试验设计允许在复发后交叉期进行额外治疗。在DCVax-L组的232名患者中，22人接受贝伐单抗和洛莫司汀治疗，65人只接受贝伐珠单抗治疗，15人只接受洛莫司丁治疗。数据显示，接受贝伐单抗治疗的患者比未接受贝伐珠单抗治疗的患者生存时间更短，分别为16.4个月和22.1个月。接受洛莫司汀治疗的患者与未接受洛莫司汀治疗的患者之间的生存期无显著差异，分别为18.6个月和19.3个月。

安全性方面，DCVax-L耐受性良好。只有5例严重不良事件被认为至少可能与试验治疗有关，包括3例颅内水肿（3级2例，2级1例）、1例恶心（3级）和1例淋巴结感染（3级）。在接受DCVax-L治疗的患者中没有任何自身免疫反应或细胞因子风暴的证据。这意味着DCVax-L可以用于治疗易受不良事件影响的患者。

研究人员指出，DCVax-L治疗可能与其它治疗剂（包括检查点抑制剂、细胞因子、靶向治疗、化疗或溶瘤病毒治疗）具有协同作用，可以结合使用。

参考文献：

Liau L M, Ashkan K, Brem S, et al. Association of Autologous Tumor Lysate-Loaded Dendritic Cell Vaccination With Extension of Survival Among Patients With Newly Diagnosed and Recurrent Glioblastoma: A Phase 3 Prospective Externally Controlled Cohort Trial[J]. JAMA oncology, 2022.