1. 

陈洁：三周前特诊来了一位中年女患者，主诉是CT发现胰腺多发强化结节，怀疑是胰腺神经内分泌肿瘤，要找我彻底检查（图一，图二）。追问病史，患者2011年因为左肾透明细胞癌做过左肾切除，以后不定期复查。另外2007年就出现甲状腺逐渐肿大，曾经做过甲状腺穿刺活检，提示为桥本甲状腺炎。但最近左侧甲状腺增大特别明显。此外最近患者因为鼻塞做了个鼻内镜还发现了右侧鼻息肉。这几件事情之间有联系吗？还是各自独立的事件？首先，一个有肾癌病史，又出现胰腺多发强化结节的患者，从临床上一定有两个思考方向：第一，有没有可能是一个VHL综合征？这是一种因为VHL基因突变所致的遗传综合征，患者以先后出现肾透明细胞癌、胰腺神经内分泌肿瘤（往往多发）以及中枢神经系统血管母细胞瘤为特点；第二，也是会把许多医生特别是胰腺外科医生带到沟里去的方向，肾透明细胞癌可以出现胰腺转移，因为肾透明细胞癌也是富血供肿瘤，因此会被没有经验或者没有搞清楚病史的医生当作胰腺神经内分泌肿瘤，这个患者就是这样被推荐找我的。有了这两个方向，我先给患者安排了头部和脊椎的MRI，检查是否她有血管母细胞瘤；同时安排了68Ga生长抑素PET/CT扫描。结果，MRI（图三）没有发现血管母细胞瘤；而神奇的68Ga-SSA-PET-CT扫描到胰腺肿瘤，左侧肿大的甲状腺以及右侧鼻息肉均呈生长抑素受体阳性表达病变（图四、图五、图六），这三者之间，似乎真有联系！这里再出现一个可能把人带偏的坑，一定要记住，就是：68Ga-SSA-PET-CT扫描阳性的并不仅仅只有神经内分泌肿瘤，一些非神经内分泌肿瘤，例如某些肉瘤、母细胞瘤以及，肾癌，也可能因为表达生长抑素受体而在68Ga扫描时呈阳性！为了证实这三个部位病灶的性质，经过MDT讨论后，我们决定分别对胰腺、甲状腺和鼻腔的三个病灶进行活检，经过前后两周的检查，今天终于得到最后结果：三个部位均为肾癌转移！病理免疫组化也提示肿瘤表达生长抑素受体！至此，这例奇怪的“胰腺神经内分泌肿瘤”终于被我彻底查清楚了。不得不说，肾癌也是一种神出鬼没的肿瘤，这几个转移部位，特别是甲状腺和鼻腔，实在是太罕见！因此临床上认真的病史采集，正确的鉴别诊断思路，以及对于各种影像检查的综合分析判断，对于最终的正确诊断至关重要。专以琢磨各种罕见病例为乐趣的我今天又获得小小成就。

叶师兄：68Ga-SSA-PET-CT扫描阳性的并不仅仅只有神经内分泌肿瘤，一些非神经内分泌肿瘤，例如某些肉瘤、母细胞瘤以及，肾癌，也可能因为表达生长抑素受体而在68Ga扫描时呈阳性；随后对胰腺、甲状腺和鼻腔的三个病灶进行活检证实了

2.

（1）POEMS综合征的简史及其诊断标准

1956年,Crow首先报道2例骨髓瘤伴多发性末梢神经炎、下肢浮肿、脑脊液蛋白含量增高、杵状指和皮肤色素沉着患者; 1968年Fukase组织讨论并指出多系统损害可能并发于骨髓病或髓外浆细胞病,故有人称其为Crow-Fukase综合征。1980年Bardwick等将该综合征五大主症的首字母合并又称其为POEMS（Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, M-protein, Skin changes）综合征。1984年Nakanishi 等收集全日本报道过的本综合征 102 例进行分析总结，并将其首次定名为 Crow-Fukase 综合征（时也称作 PEP 综合征或 Nakanishi 综合征）。流行病学方面，男多于女，男女比为2-3 : 1发病高峰50-60岁，中位年龄51岁。POEMS综合征的主要临床表现包括：神经 100%，M蛋白 100%，皮肤改变50-90%，内分泌 84%，骨纤维化95%，合并Castleman 10-20%。其他包括：动静脉血栓形成，肺动脉高压，水肿，肾脏病变，腹泻，低热等。

诊断标准（表1）

表1: POEMS综合征的诊断标准

引自：DispenzieriA. POEMS syndrome: update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2015,90(10):951-62.

过去POEMS的诊断依据是神经病变、脏器肿大、内分泌病、皮肤病变、有单株蛋白（M蛋白，而现在所订的POEMS综合症诊断标准,需要符合三项主要标准，其中两项必须包括多神经病变和克隆性浆细胞疾病，和一项次要标准。主要标准包括：多发神经病变、克隆性浆细胞疾病、纤维化性骨病、血管内皮生长因子（VEGF）升高、Castleman病的临床表现。次要表现包括：器官肿大、内分泌病变、皮肤改变、视乳头水肿、血栓形成、血管外容积增加(表1)。Katayama 认为二项主要标准加上一项次要标准，POEMS的诊断已很可能（probable）(BMJ Open 2015,5:e007330)。

该病人三项主要标准中只有二项阳性,但有多项次要标准阳性,如视物模糊、甲状腺性腺功能减退、肺动脉高压、脾大、皮肤色素沉着，据报道，国内Poems患者83%有组织内容积增多（Ann Hematol ，2013， 92:1661–1664），本病人反复出现下肢浮肿、B超胸腔心包积液因此根据临床表现及现有实验室检查结果，诊断为Poems 综合征的还是有根据的。当然，检测血VEGF,若增高，对肯定Poems的诊断很有价值。

（2）POEMS综合征的鉴别诊断

由于POEMS综合征临床表现较为多样，需要和其他一些疾病进行鉴别诊断。包括MM（有骨质破坏）、Gullain-Barré 综合征（无皮肤损害及内分泌异常，无M蛋白）、结缔组织病（也可有发热、脏器肿大、积液、雷诺等，但有自身抗体阳性）、肝硬化（无肝病史、肝功异常、门脉高压等）、原发性淀粉样变（也可有单克隆轻链，以λ多，肾功损害、低蛋白血症等，可通过病理及刚果红染色鉴别，直肠活检阳性率90%）。其他还包括纤维化性的浆细胞瘤（OSM），POEMS-OSM变异型，多中心性Castleman病（MCD），POEMS-MCD变异型，表2总结了后四种疾病的异同可供参考。

表2.POEMS综合征与各变异型的鉴别

引自：Dispenzieri A. POEMS syndrome. Blood Rev 2007,21(6):285-99.

（3）POEMS的性质及细胞遗传学异常

POEMS综合征的性质和发病机制尚不完全明了，但根据WHO 的分类,POEMS综合征属于浆细胞肿瘤,也即浆细胞增生异常所引起的疾病,产生克隆性蛋白,M 蛋白(表2),一般为λ型IgG.它是引起获得性神经髓鞘病变的根源[Nat Rev Neurol2014，10(8):435-46] 导致手脚麻木、感觉减退。

表3. WHO 浆细胞肿瘤的分类

引自：Lorsbach RB. Plasma cell myeloma and related neoplasms.Am J Clin Pathol 2011,136(2):168-82

POEMS综合征的细胞遗传学改变与其他浆细胞肿瘤性疾病相似（表3）。我国的北京协和医院在这方面做了大量研究工作，发现不少细胞遗传学改变（表4），与其他浆细胞肿瘤性疾病相比（表3），结果一方面反映POEMS综合征中，75%有细胞遗传学的改变，以t14q32, 13q14缺失为多见，另方面说明该病的基础是浆细胞增生异常。该病人虽未做细胞遗传学检查，但骨髓中浆细胞占1.5%，血清中检出λ型IgG 单株球蛋白，也是POEMS综合征最常见的M蛋白。

表4. 20例Poems 与其他浆细胞肿瘤的细胞遗传学改变

引自：Wen-Ying Kang, et al. 14q32 translocations and 13q14 deletions are commoncytogenetic abnormalities in POEMS syndrome. European Journal of Haematology 2013, 91 :490–496

（5）POEMS综合征的治疗

1）糖皮质激素，强的松1mg/kg/d,重者甲强龙1g/d×3d。

2）烷化剂为主化疗：CTX±强的松，有效率40%，MP、CP、COP。

3）Tamoxifen，抗雌激素，有利于减轻水肿和多浆膜腔积液、改善色素沉着、多毛等症，远期疗效不确。

4）放疗：孤立、局部病变首选。

5）HDT＋ASCT

6）新药：贝伐单抗（与VEGF结合）、反应停、雷那度胺、硼替唑米等。

下表总结了这些治疗方法的作用。

表5. POEMS综合征的治疗

引自:Dispenzieri A.POEMS syndrome. Blood Rev, 2007,21(6):285-99.

图2. POEMS综合征的治疗流程

引自：Angela Dispenzieri. CME Information: POEMS Syndrome: 2014 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2015, 90 (10): 951-962.

上图推荐POEMS综合征的治疗流程。首先判断是否存在克隆性浆细胞，如果存在则给与系统性治疗，如果没有则观察骨损数量，大于2处的也需要系统性治疗，若小于2处，则可予以局部放疗。治疗疗效需要每3-6个月进行广泛评估。

尽管POEMS综合征整体呈现慢性的临床过程，同时治疗药物较多，但整体反应率仍有待进一步提高。表6显示了目前POEMS综合征治疗的整体疗效。造血干细胞移植和贝伐单抗显示了可观的疗效，但需要更大宗病例的累积和临床试验。

表6. 现有POEMS综合征治疗的整体疗效

引自：Angela Dispenzieri. CME Information: POEMS Syndrome: 2014 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2015, 90 (10): 951-962.

（6）POEMS综合征的预后

3POEMS综合征的预后文献报道差异较大，有的报道疾病呈现慢性过程，病程可长达10年以上，但也有文献报道中位生存只有33个月。Mayo Clinic1975-2003年137例POEMS综合征患者的分析显示，中位OS为12年。

POEMS综合征病人的预后较多发性骨髓瘤好。与典型的多发性骨髓瘤相比，POEMS综合征病人发病年龄早（中位年龄分别为51和64岁），病情进展缓慢，生存期长（中位生存期分别为97个月和30～35个月），5年生存率高（分别为60%和20%）。神经病变的不断恶化是POEMS综合征的常见结局和死因，而继发于疾病进展和化疗后的骨髓衰竭是多发性骨髓瘤的常见死因。生存率与临床和实验室特点无关。病人主要死于疾病进展、肺炎、脓毒血症、卒中、急性髓细胞白血病和多发性骨髓瘤。

图3. POEMS综合征的预后

引自：Taxiarchis V et al. Long-term outcome of patients with POEMS syndrome: An update of the Mayo Clinic experience. Am J Hematol 2016,Mar11

文献表明，接受ASCT的患者较传统的放化疗能获得更好的生存，血清白蛋白水平是判断预后的标志（图3）。不仅如此，患者的预后还与血液学缓解的深度有关，缓解深度更大，患者获得长期存活的概率越大。

也有资料显示，VEGF水平可用以判断POEMS综合征的预后，水平越高，提示预后越差（图4）。

图4. VEGF是POEMS综合征的预后指标

引自：S Misawa et al. Vascular endothelial growth factor as a predictive marker for POEMS syndrome treatment response: retrospective cohort study. BMJ Open 2015;5:e009157.

3.结论

患者的临床表现结合辅助检查，诊断为POEMS综合征。治疗上可给予类似多发性骨髓瘤的治疗方案。之后可考虑接受自体干细胞移植。