新知｜“侵入”人体的电子设备，你准备好了吗
翻译 | 小虫
校译 | 陈晓雪
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研究者们想要将人的身体与感应器联结一体，收集信息，改变医疗的未来。
望着人群，约兰·古斯塔夫松（Göran Gustafsson）想到的却是汽车——现在的人就像是在流水线上淘汰了好几十年的老款车。而今天，古斯塔夫松说，汽车都配备了顶尖的感应器、计算机和复杂的信息交流系统。现代交通工具之所以不会突然出现灾难性的崩溃，就是因为这些系统尚能轻松解决问题时就发出了警告。
“为什么在我们自己的身体上却看不到这样的景象呢？” 古斯塔夫松思索道。他所在的团队位于瑞典西斯塔，这家名为 Acreo 的电子公司和全球许许多多的团队一样，同样致力于将人的身体和感应器联结起来。如果这一景象能够实现，我们就不会因为检测不到一些健康问题，最后去了医院——就像一辆车在路边抛锚。这些团队描绘了这样一个未来：人类的身体也和预警装置连接起来，就像汽车一样。
古斯塔夫松团队和瑞典林雪平大学（Linköping University）的研究者们已经开发出了基于皮肤表层的和植入式的两种感应器，以及一个体内的内联网。内联网能够在保证隐私的同时，将身体和不同的设备联系起来。其他一些团队正在研发其他的技术，比如能够感应动脉硬化（心脏病发作逼近的信号）的皮肤贴片，以及可以探测癫痫痉挛并自动释放药剂直达大脑损害部位的装置。
与多数已经在体内使用的起搏器和其他电子设备不同，新一代的设备在设计上试图做到与身体组织共同运行，而不是相互分离。但是要使它们成为有机的一体并不是件容易的事，特别是对材料科学家们来说。他们必须将电路急剧地缩小，做出柔软的、可拉伸的、不被身体感应到的电子装置，还要想到创新的方法，在身体内做出与外界系统联结的端口。要想使这些设备夜以继日地监测并治疗身体，还同时要求新的供电方式和新的信息传送方式。如此，古斯塔夫松的愿景才有可能实现。
不过，这个项目改善当前医疗卫生状况并降低医疗成本的潜力，依然吸引了研究者和医生们前来接受这个挑战，伊利诺伊大学厄巴纳—香槟分校材料科学家约翰·罗杰斯（John Rogers）说。“我还没见到任何一个临床学的人说，‘这跟天上掉馅饼一样没着落，二十年以后再来找我吧！’相反，他们都说，‘天哪，那听起来真炫酷。我们现在有三种方式可以利用它，所以我们什么时候开始合作？’”罗杰斯说。
罗杰斯还说，和身体交织在一起的感应器可以说是智能手机和可穿戴设备的自然延伸。“我认为电子设备正在朝我们走来，距离我们越来越近。我认为这让我们很自然地想象到它们最终将会和我们的身体紧密地成为一体。”
1 深至皮肤
电线连接的生命
左：安装在皮肤上的感应器在装卸上都很容易，并能获得关于呼吸、心率和其他生命体征的高质量信息。但它们必须得十分柔软且易拉伸，才跟得上身体的自然运动。
右：注射进皮肤的感应器能够获得在血液中藏匿着的化学信号。这种装置必须有很长的寿命并且有很好的生物相容性，这样才不会引发免疫系统的反应。
要超越可穿戴设备，第一步将会是在皮肤上直接安装无线感应器。这些感应器可以从皮肤上获取一系列的体征信息，包括温度、脉搏和呼吸频率等。“不幸的是，作为生物，我们的身体会弯曲拉伸，还会膨胀，”罗杰斯说，这意味着用僵硬的硅晶片电子元件来做的传统感应器是一个糟糕的选择。
所以他的团队开发了一种“表皮电子元件（epidermal electronics）”。这种装满感应器的粘贴式膜片非常灵活，可以生物降解，使用者几乎感觉不到它的存在，像贴着一次性纹身一样。
这些膜片使用普通的硅电子组件，使用一个橡皮印章就可以印成柔软的薄薄一层 。这些补丁膜片从附近的磁场或者无线电波中获得电源，并使用可以拉伸、扭动或弯曲的“S”状电线与天线。“它们采用了波浪式的几何形态，所以当你拉伸的时候，这个波浪形状电线就会像手风琴风箱一样变化。”罗杰斯介绍说。
罗杰斯同时是一家叫MC10的子公司的共同创始人。这个公司位于麻省列克星敦，将在明年推广BioStamps的新设备。BioStamps 是一种临时性的贴片，可以测量心电活动、水合活动、身体温度和对紫外线的暴露程度。这一贴片首先会出现在消费市场，罗杰斯说，但他最终的目标医疗系统。
这种贴片正在厄巴纳的卡尔基金会医院进行临床试验，用来对新生儿重症监护病房里新生儿的生命体征进行监测，这就摆脱让人不胜其烦的电线和扫描器，预计结果很快就会出来。MC10 也在和布鲁塞尔的一家制药公司 UCB 合作，测试另一种贴片。这种贴片能够监测帕金森综合症患者的震颤情况，并跟踪他们的病情与服药情况。
罗杰斯做的贴片相对较小，但在东京大学，工程师染谷隆夫（Takao Someya ）也已经研制出一种承载感应元件的电子皮肤，还可以做成更大的尺寸 。他最近做出的的膜片只有1微米厚，轻到能够像羽毛一样漂浮，却又非常强韧，能够从容应对身体拉伸和膝部与肘部运动所产生的皱褶。它能提供温度（伤口部位的温度可表示着感染的可能性）、湿度、脉搏与血液氧浓度的数据。
染谷隆夫能做到这点是因为他直接扔掉了硅电子的那一套，而使用十分柔软的有机碳基聚合物和其他材料。这些有机电路能直接被打印在一张塑料胶片上，这让大量生产变得便宜又简单。不仅如此，它在高温和潮湿的环境下也能正常工作。
这种皮肤模式也激发了斯坦福大学工程师鲍哲楠的灵感。她的团队制作出一种非常薄的压力传感器，用两张电子胶片将微米级的橡胶金字塔像三明治一样夹住 。即使是一丝轻触也会挤压这些金字塔的顶端，带来两张胶片之间电流的改变。
这些传感器能够用于监测通过动脉的压力波的速率。这样就能暴露出血管硬度是否增加，预测可能的心脏病突发。去年，美国食品和药物管理局批准了一个能内置于高危心脏病患者心脏内的无线压力感应装置。要知道，鲍式装置在皮肤表面就能完成类似的工作。
虽然安装在皮肤表面的贴片非常有用，但只有更深入身体内才能获得更多的信息。“在医院抽血是有原因的”，麻省理工学院的化学工程师迈克尔·斯特拉诺（Michael Strano）如是说,“血液里有许多标记物可以很好地预测疾病。”
但是探索得越深，新的挑战也会越多。斯特拉诺觉得，理想的话，表皮下的感应系统不仅要无毒，还要能在需要的情况下，在身体里稳定工作很多年，而且还得有生物相容性——即感应系统不能激发身体免疫系统的反应。可是目前的装置都或多或少地有缺陷。比如说，在血液里常常被用作探测化学信号，即生物标记物，通常使用降解速度很快的生物材料。
这对一个高级的实时感应器来说，是一个很严重的限制，比如用于监测糖尿病患者体内葡萄糖的装置，斯特拉诺说，采用的酶反应探测方法会产生过氧化氢，而过氧化氢能够快速地降解感应器，以至于人们每隔几周都得更换一个感应器。
为解决这个问题，斯特拉诺的实验室里研发出一种复合长效探测材料，用它和水性凝胶混合在一起，就能像纹身一样被注射到皮肤下面。纹身的“墨水”由涂有悬空聚合物链的纳米管组成，这种拥有锁匙化学结构的聚合物链能够决定哪些分子能够在上面停靠 。当生物标记物与聚合物链接的时候，它们会巧妙地改变纳米管的光学特性：在纹身上发光，以显示生物标记物的存在。
斯特拉诺和他的团队已经有开发用于检测血液中一氧化氮的碳纳米管感应器 。这种炎症标记物可能表明感染，甚至癌症的存在。他们现在正在跟葡萄糖和皮质醇打交道——皮质醇这种应激标记物对监测创伤后应激障碍和焦虑障碍十分有用。一氧化氮感应器能在大鼠体内工作 400 天。
据斯特拉诺说，这是他知道的目前工作最长，同时不激发免疫系统的植入性感应器。不过许多其他类型的装置还没有定论。“很多电子材料，特别是塑料的和有机的，它们对身体的长远影响仍然是未知的。”鲍哲楠说。
现在斯特拉诺正在和麻省理工学院的工程师丹尼尔·安德森（Daniel Anderson）共同研发可以将感应器和输送药物系统结合起来的设备。他们希望改造麻省理工学院同事罗伯特·兰格（Robert Langer）率先研制的微芯片，对一系列的触激做出反应，并释放由复合胶囊包裹的相应药物。第一个“芯片药房（pharmacy on a chip）”的人体试验是在2012年，在八个骨质疏松的女士身上实现，但那时没有使用感应器。
要让这些设备准确地检测病症并自动做出回应，可能还需要很长的一段时间，不过糖尿病这个已被广泛研究的问题可能除外。斯特拉诺说，他的装置和特定目标分子结合时确实表现优秀，可是生物标记所发出信号的波动在健康方面究竟意味着什么，依然是个大问题。他的团队正试图模拟体内生物标记物，以帮助决定感应器的合适位置以及反应速率，而得到有用的信息。
“通常你需要依靠许多不同的感应参数做出决定。某一种化学反应的突出表现并不足以帮我们做出合理的判断”，林雪平大学电子工程师、古斯塔夫松的合作者马格努斯·伯格伦（Magnus Berggren）这么说。
2 更深入身体
一些研究者的目标仍然是更深入身体，对他们来说，灵活性和生物相容性变得更为重要。如果一个感应器和心脏或大脑等活动器官产生摩擦，身体就会迅速形成一道疤痕组织墙包围这些器官。而且，如果感应器随器官产生相对运动，其结果无论如何也不会可靠。
法国圣艾蒂安高等矿业学院（ École Nationale Supérieure des Mines de Saint-Étienne ）的生物电子工程师 George Malliaras 正和同事们研制更为柔软灵活的感应器，以替代当前相对僵硬的感应器，并在体内跟踪癫痫患者或帕金森综合症患者的脑电图像。
这种由有机传导性复合材料制成的柔性电子元件可以对发出电子信号的离子流做出反应。他表示，这不仅提高了灵敏度，而且可以让研究人员“以一种完全不同的的方式研究生物学”。
这个小组最新的研究成果已经通过大鼠实验，并在两名癫痫患者的外科手术中进行了临床试验。Malliaras 说，试验证明，他们的设备能够探测到个体神经元放电。如果这一过程能够被逆转，那么感应器将可以应用于输送药物。这种被称为有机电子离子泵的装置可以通过强制给药，对施加的电压做出反应，并促使药物——也就是很小的带电粒子——离开储电仓。
Malliaras 的团队正在与林雪平大学以及法国国家卫生与医学研究院（French National Institute of Health and Medical Research）合作，试图将他的癫痫感应器与一个可以对癫痫发作产生感应的离子泵连接在一起，把治疗癫痫的药物释放到正确的脑区。伯格伦和林雪平大学团队已经利用类似的技术研发出一种“疼痛起搏器”，可以直接把镇痛剂传输到脊椎神经。
3 解除电能限制
任何电子设备都会因为电源问题而受到限制。处在皮肤上或皮肤附近的设备能够通过天线进行无线充电，只要周围有电源。但处在身体深部的设备常常就只能依靠电池了，而电池通常又是一大坨，还得不时更换。而有一些设备，例如伯格伦的止痛泵，线路常常需要穿过几层组织，整个过程不仅相当费神，而且还带来感染的可能性。
为了解决此类问题，亚特兰大佐治亚理工学院的纳米科学家王中林在过去十年曾试图想办法收集人在走路，甚至在呼吸时产生的微量机械能。“我们开始思考，如何将身体的动能转化成电能呢？”他说。
经过长长的思索，王中林最新的设计利用静电将我们呼吸的动能转化成电能，以驱动起搏器。这个发电机使用了两个不同的复合面，而这两个面又被夹在电极之间并与电路相连。
当使用者呼吸的时候，两个复合面不断接触分离，交换电子——就像用羊毛布摩擦气球所产生的效果一样。这样，积聚的电荷创造了线路里的电流。“呼气吸气，往前往后，蹲下站起，你都在发电”，王中林说。
从 2014 年开始，王中林开始在大鼠身上测试该系统，并通过这个几张纸厚的设备得到了毫瓦的电力。现在他的团队正在猪身上测试该技术。
罗杰斯的团队已经制作出了可生物降解的电池。这种电池由用镁和其它金属做成的电极构成，不仅在低浓度的环境下很安全，而且会在身体里缓慢降解。“有些设备你可能会想在病人身上用一辈子，但有的你只希望它暂时在那里”，罗杰斯说。
4 威胁个人隐私
这些技术可能是革命性的，可是通过体内的电子线路向外界计算机或者医疗中心传输信息也面临着威胁，这一威胁已经在可穿戴产业出现——黑客。“当一个半导体芯片被植入身体之内，黑客确实是一个严重的问题”，染谷隆夫说。
一个解决办法就是让设备自己解析数据，减少向外输送无线电波。另一个办法是完全避免向外输送无线电波。在一个尚未发布的研究中，瑞典团队已经研发出了一种体内内联网，利用身体里的水作为电线，以低频率的状态传输信号。
要想让设备与设备之间或者设备和智能手机之间传递信息，使用者的手必须要与这些东西进行肢体接触。这样可以使这些信号保持低功率和隐私化，并避免过多的信息交换阻塞本来就被手机与无线路由器弄得一团糟的信息传输频率。
“信息只会在你的身体内传输和显示”，伯格伦说。他还补充说，该系统已经通过身体交换电子标签物体之间的数据，并传输到智能手机，而且将很快集成到皮肤上的感应器。
然而，无论这些设备多么棒，新材料的开拓者们还要在各种医疗监管的舆论里挣扎，Malliaras 说。药剂供应商也担心，这些设备万一出了问题，他们将被卷入各种诉讼，“这使得采用新材料的进程迟迟无法向前”。
伯格伦与 Acreo 的合作者率先尝试将人类与各种电子设备连接在一起。但他们欣然承认，愿景要变为现实，需要多个企业和研究团队的合作，同时还需要保险公司与医疗供应方的参与。
伯格伦明白，现在还有很多阻碍。“难就难在如何把各个环节融合在一起”，他说。“但是，他们在汽车行业里已经做的很成功。你很少在路边看到成队的车辆等待修理。同样的事能不能在人身上成功还是个问号，但它绝对值得一试。”
Malliaras 同意他的看法，“一辆车你用个十年就差不多了，可身体你可能会想要用个八九十年。身体可要精贵得多。”
原文标题“the body electronic", 刊登于 2015 年 12 月 3 日出版的《Nature》。
参考文献：
Kim, D.-H. et al. Science 333, 838–843 (2011).
Kaltenbrunner, M. et al. Nature 499, 458–463 (2013).
Schwartz, G. et al. Nature Commun. 4, 1859 (2012).
Zhang, J. et al. Nature Nanotechnol. 8, 959–968 (2013).
Iverson, N. M. et al. Nature Nanotechnol. 8, 873–880 (2013)
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