网络CSI评估基因关联性及regulon聚类模块化

  在座各位，除了没放假的人，剩下的应该都放假了吧！放假回家过年前，最终还是决定要来见一下各位！

  学习单细胞转录因子分析流程SCENIC的时候，在一篇文献中看到过下面这样一张图。还不清楚SCENIC的同学可以移步这里：[pyscenic | 单细胞转录因子分析，原理图文详解]。

图注描述：

(A) Identified regulon modules based on regulon connection specificity index (CSI) matrix, along with representative transcription factors, corresponding binding motifs, and associated cell types.
(B) Zoomed-in view of module M7 identifies sub-module structures.
(C) Different sub-modules in M7 are associated with distinct immune cell types and regulon activities.

  想要搞明白上面的热图是怎么来的，那就得先搞清楚CSI是什么？由于CSI是基于bipartite network(二分网络)来计算的，所以首先还需了解bipartite network是什么，如下图所示：

  当一个网络的所有结点只能分成两类如上图中的X-type和Y-type，同种类型内各结点之间没有联系，每种类别的结点只与另外一种类型的结点有联系，这样的网络称为bipartite network。

  明白了bipartite network就可以来计算CSI了，下面来看看CSI的计算原理：

  可以看出CSI在PCC (Pearson correlation coefficient)基础上得来，且只考虑相同结点类型，如上图计算AB间的CSI，只会考虑紫色类型结点C-F与A或B的PCC相较于AB间PCC的情况 (而不考虑黄色结点)，如其中PCC(A,C)大于 PCC(A,B) - 0.05，而D-F三个结点分别与A或B的PCC均小于PCC(A,B) - 0.05，故AB的CSI为3/6，可以看出CSI值越大两个基因间的关联性越大。

  为什么CSI可以更好地从网络角度反映结点间的关联性呢？因为CSI基于PCC描述了两个结点间的相关性在网络中的排序情况，从整体角度展示了两个节点间特异的相关性。如上图A-F为网络中的一类基因，如果仅仅计算AB间的PCC虽然可以说明这两个基因关系比较密切，但并不能说明两者间关系的特异性。但是，如果再考虑到其他结点点，考量PCC(A,B)超过多少其他结点分别与A或B的PCC情况，就可以知道AB间相关性的特异性怎么样。也就是说，这可以反映基因A与B间的关联度超过多少个与其他基因的关联，基因B与A间的关联度也超越多少个与其他基因的关联，说明基因A的表达与基因B更具相关性而不是与其他基因，基因B的表达也与基因A更紧密而不是与其他基因。因此，CSI不仅反映了基因间的相关性，也反映了这种相关性在网络整体中的关联程度。

  那么，现在咱们回过头来看开头提到的那张图，是如何计算regulon之间的CSI的呢？过程分为三步：首先，通过SCENIC流程得到regulon在细胞中的活性值；接着，基于活性值计算regulon间的PCC；最后，基于PCC计算regulon之间的CSI。

  不过，这个时候的CSI与前面原本的略有不同，这里仅借用了CSI概念，计算过程不同。上面的CSI基于bipartite network，而此时的PCC为regulon两两间的相关性为对称矩阵，所以计算CSI时忽略了bipartite network这个条件。例如regulon A和B间的CSI定义为所有与A或B相关的regulon里面，PCC小于PCC(A,B)的比例。

  得到了CSI就可以用来聚类画热图了，开头的那张热图便可以轻而易举地拿下了。当然，计算CSI无需手动计算，可以借助现有的包scFunctions里的函数calculate_csi来轻松搞定。

参考文献

<<Revealing the Critical Regulators of Cell Identity in the Mouse Cell Atlas>>
<<Using networks to measure similarity between genes: association index selection>>