2022《Nature Genetics》甘蔗种质资源演化

2023-03-24  本文已影响0人  iBioinformatics

2022年6月2日，福建农林大学海峡联合研究院基因组中心张积森团队在《自然-遗传学》（Nature Genetics）上发表了题为“Genomic insights into the recent chromosome reduction of autopolyploid sugarcane Saccharum spontaneum”的研究论文，这是基因组中心团队继2018年解析甘蔗基因组（Zhang et al., 2018, Nature Genetics）后的又一重大进展。该研究解析了细茎野生种天然同源四倍体Np-X基因组，并利用基因组学手段系统阐明了甘蔗细茎野生种（又称割手密）的起源、染色体基数、基因组倍体、关键性状相关基因的演化，为甘蔗的基因组辅助育种奠定了重要的理论基础。

现代栽培甘蔗是100多年前高贵种与细茎野生种人工杂交后产生，高贵种是同源八倍体，种内的材料拥有稳定的核型（2n=8x=80），而细茎野生种为现代甘蔗栽培种贡献了抗逆、分蘖等优良性状，也实现了甘蔗在育种史上最大的突破。但细茎野生种分布区域广（从地中海到太平洋），并且其具有宽泛的倍性变异（从四倍到十六倍）和基础染色体数变异（8，9，10），其中，十六倍体的细茎野生种是甘蔗属已知的倍性最高的材料，由于细茎野生种遗传背景的高度复杂，其起源和演化是研究界百余年来悬而未决的重要科学问题，这极大地限制了现代甘蔗育种的进程。

甘蔗属的遗传背景极其复杂，最早有关甘蔗属染色体核型的报道可以追溯到1929年，Bremer用经典细胞学鉴定了杂种甘蔗POJ2725的染色体数为106-107，但是鉴定结果极不稳定。随着科技的进步，以经典细胞学为基础衍生出来的分子细胞学为甘蔗遗传背景的鉴定提供了重要的手段，但由于实验的手法限制，并且甘蔗是复杂的多倍体，诸多的干扰因素仍然给甘蔗属遗传背景的解析带来了大量困难，因此，百余年来，甘蔗属的遗传背景一直是未解之谜。自人类基因组计划完成以来，基因组测序技术得到了飞速发展，为复杂物种遗传背景的解析带来了新的契机。研究团队突破了同源多倍体基因组组装的挑战，成功解析了甘蔗细茎野生种遗传背景的演化规律，将为甘蔗的遗传育种提供重要的理论指导。

一、一个祖先核型同源多倍体细茎野生种基因组组装与注释。

研究选择了染色体基数为x = 10的自然同源四倍体割手密Np-X（2n = 4x = 40）为对象进行了深入研究。为了克服同源多倍体分型组装上的困难，研究人员利用高准确性的基于PacBio测序平台的CCS reads对其进行了基因组组装，并利用Hi-C技术对该基因组进行了挂载，最终得到了2.76 Gb染色体水平的基因组，并且在超过92%的染色体中组装出了着丝粒结构。为了确保同源组内分型的准确，研究还利用了基于ONT平台的Ultra-long reads对基因组的组装质量进行了独立验证，超过90%的Ultra-long reads能够以高匹配度比对到组装的基因组上，并且同源染色体之间的错误连接率不足4%。高质量的Np-X基因组的获得为基因组结构和群体基因组学分析奠定了重要的基础。

图1. 细茎野生种Np-X与AP85-441的表型、核型和基因组特征的比较

a. 细茎野生种Np-X与AP85-441表型的比较；
b. Np-X的基因组特征；
c. Np-X的核型；
d. Np-X与高粱的共线性比较；
e. Np-X与AP-441的共线性比较。

二、一对古复制的染色体的近期演化

通过基因组结构的比较，结合FISH证据和HiC信号的结果发现了割手密种染色体基数由x = 10到x = 8的演化是由于祖先的5号和8号染色体在着丝粒区域发生了断裂，断裂的着丝粒在重组后的染色体上逐渐退化，并且，研究人员在断裂的着丝粒上分别鉴定到了6.5Mb和7.1Mb区域的丢失，并在该区域分别鉴定到了15和28个基因。

祖先的5号和8号染色体是来源于禾本科ρ事件的一对古复制的染色体，这两条染色体上存在着大量的抗病相关的R基因（Zhang et al., 2018），意味着这两条染色体极具育种利用的潜力，为了理清这两条染色体的演化特征，研究人员从整个禾本科的视角出发，探究它们的协同演化规律，发现这两条染色体上的基因在x = 8的AP85-441中相对于x = 10的Np-X受到了更弱的选择。通过转录组发现这两条染色体上的基因存在大量的剂量冗余，说明它们正在进行快速的进化。

图2. 古复制的染色体对的演化

a. Oligo-Fish分析割手密Np-X与AP85-441的中期染色体；
b. 古复制的染色体对在禾本科的演化；
c. 古复制的染色体对在AP85-441中发生了染色体重排；
d. 重组断点区域丢失的基因。

三、甘蔗属关键生物学分化性状的基因演化

研究鉴定了多个甘蔗关键性状（糖分积累、糖分代谢、叶片宽窄、光合作用、抗病等）相关的家族基因，并解析了其在禾本科中的系统演化关系。研究基于甘蔗属内的表达谱找到8个基因可能与细茎野生种Np-X的光合作用相关，并发现甘蔗属内参与C4途径的成员基因的类型和其受到的表达调控表现出趋同进化。研究还发现糖转运蛋白基因PLT家族在Np-X和AP85-441基因组中均发生了扩张，而STP基因家族的扩张只发生AP85-441基因组中，这些基因家族的成员可能在这两个细茎野生种材料中是独立演化的。

研究比较了热带种和细茎野生种甘蔗糖分转运蛋白基因的上游调控序列的结构，认为在甘蔗属中调控糖分积累的机制是依靠调控转录表达进行的，而不是通过功能基因的获得或丢失。此外，研究还利用热带种、细茎野生种的转录组与叶片宽度的性状进行关联，鉴定到了2个与叶片宽度相关的NAL基因（NAL1和NAL10），可以用于后续的功能验证。

图3. 甘蔗重要性状相关基因家族的扩张

a. 甘蔗重要性状相关基因家族成员在禾本科中的分布；
b. C4光合相关基因在三个甘蔗材料不同组织中的表达谱；
c. 控制叶片宽窄性状的关键基因在三个甘蔗材料不同组织中的表达谱。

四、甘蔗属的多倍化与演化

为了理清甘蔗属的系统演化关系，研究人员分别利用碱基同义替换率和LTR类型的转座子插入事件对甘蔗属内的演化规律进行了解析，发现割手密种与热带种的分化时间为1.6百万年，割手密Np-X与AP85-441的分化时间为0.8百万年。明确了以x = 10的割手密核型是甘蔗属核型的祖先模式，并且八倍体的热带种（2n = 8x = 80）和割手密种（2n = 8x = 64）都经历了两次全基因组加倍事件，而四倍体的割手密Np-X只经历了一次加倍事件。

图4. 甘蔗属的演化

a. 甘蔗属及其近缘种间的碱基同义替换率（Ks）；
b. 甘蔗属及其近缘种转座子的爆发时间；
c. Np-X基因组中全长LTR-RTs的分类；
d. 甘蔗属中转座子序列一致性分析；
e. 甘蔗属中不同序列一致性转座子峰值的时间估计；
f. 甘蔗属演化结构。

五、细茎野生种种群的染色体基数与倍性的近期演化

甘蔗细茎野生种具有非常宽泛的遗传背景和广泛的地理分布，细茎野生种被用于甘蔗育种已有百余年的历史，然而，细茎野生种的起源和群体演化一直是个谜，为了研究细茎野生种群体的遗传多样性，研究人员基于高质量的细茎野生种Np-X基因组，对分布在世界范围内的102份割手密材料进行了遗传多样性分析，系统进化树和群体结构分析表明细茎野生种起源于印度北部，细茎野生种群体可以分为4个亚群，其中，亚群1与亚群2之间存在较弱的基因交流，这4个亚群之间独立演化。

图5. 细茎野生种群体的遗传关系

a. 细茎野生种重测序样本地理位置分布;
b. PCA分析;
c. 系统发育树分析;
d. 群体结构分析;
e. 基因流分析。

染色体基数变异广泛存在于甘蔗细茎野生种中，传统依赖于细胞学FISH手段鉴定细茎野生种染色体基数的方法固然有效，但是存在实验误差和探针非特异性结合等因素的干扰，并且实验周期较长。为此，研究人员开发了一种基于5号和8号染色体着丝粒区域reads覆盖度的方法来鉴定细茎野生种的染色体基数，该方法快捷、简易、准确、高效，为甘蔗遗传背景的鉴定提供了重要的策略。

此外，研究人员通过对染色体基数为x = 8，x = 9 和x = 10的细茎野生种群体进行遗传多样性分析揭示了细茎野生种的倍性是独立演化的，并且x = 8的群体没有经历人工选择。通过对细茎野生种有效群体大小分析表明，细茎野生种群体在12 ~ 14万年前的有效群体大小达到了最大值，而在0.8 ~ 1.4万年前经历了群体瓶颈效应，可能与当时全球气候经历“新仙女木”事件有关。最后，该研究系统总结了细茎野生种群体的演化规律，并提供了细茎野生种遗传背景的演化模型。

图6. 割手密群体的进化

a. 基于二代reads比对的覆盖度对不同染色体基数进行判定；
b. 102份细茎野生种重测序材料的遗传背景；
c. 不同染色体基数亚群的连锁不平衡分析；
d. 割手密群体的种群演化历史；
e.割手密不同染色体基数的演化；

研究通过利用基因组学手段系统阐明了甘蔗细茎野生种的起源、遗传背景及群体历史，深入挖掘了关键性状相关基因的演化，将会全面加强甘蔗野生种种植资源的保护与利用和推动甘蔗全基因组辅助育种。

张积森教授团队长期从事甘蔗基因组学与分子育种研究，该成果是基因组中心团队在甘蔗领域发表的第二篇《自然遗传学》研究论文，这两篇研究论文是近60年以来甘蔗研究领域发表的刊物级别最高的论文。

附：评论二则

田志喜 研究员（中国科学院遗传与发育生物学研究所）

多倍体一般分为两大类:同源多倍体和异源多倍体。普遍认为，同源多倍体是由同一物种内的全套染色体的复制产生的。由于多倍体的基因组分析极具挑战性，尤其是同源多倍体，因此对同源多倍体基因组进化的研究与异源多倍体相比要少得多。甘蔗细茎野生种染色体数目变化范围可从40条到128条，这种广泛的差异与其倍性水平（4x-16x）和基础染色体数（x = 8, 9, 10）有关，是研究多倍体进化的优秀材料。

福建农林大学海峡联合研究院基因组中心张积森团队长期开展甘蔗基因组学等基础生物学研究。2018年该团队解析了一个同源八倍体甘蔗细茎野生种SES208（2n= 8x = 64）的单倍体基因组——AP85-441（1n= 4x = 32），发现其基础染色体数为8，相关结果发表在《自然-遗传学》期刊。虽然该工作开创性解决了在同源多倍体中解析等位基因这一具有挑战性的技术问题，但关于同源多倍体在甘蔗属中是如何进化的关键问题仍不清楚。在本研究中，作者组装了一个基础染色体数为10的野生同源四倍体甘蔗细茎野生种Np-X基因组（2n = 4x = 40），该基因组代表了野生甘蔗的祖先核型。在此基础上，研究团队收集并重测序了116份甘蔗材料(测序总数据量为4682 Gb)，探究了细茎野生种的起源和确切的染色体演化模式。该研究发现：

  1. 通过对细茎野生种Np-X和细茎野生种AP85-441的比较基因组学分析，特别是与古复制染色体对(PdCPs)相关的基因组学比较，作者发现甘蔗染色体不同倍性的演变是经过了裂变和融合的过程，重组断点位于NpChr5和NpChr8的着丝粒上，该演变过程大约发生在80万年前。

  2. 通过基因组3D结构分析，作者有意思地发现A区室(活性区)/ B区室(非活性区)分类在同源染色体上的等位基因之间并不是完全保守的，暗示在同源多倍体中，同源染色体之间虽然高度共线，但染色质结构可能存在高度多样化。此外还发现，在细茎野生种中，PdCPs的位点可能抑制了染色质从非活性状态向活性状态的转换，表明染色体数目的减少可能在基因调控中发挥了重要的作用。

  3. 根据群体遗传学的分析结果，作者将收集到的细茎野生种材料分为了4个亚群，这4个亚群的地理位置从印度次大陆到东亚和南亚连续分布。这4个亚群起源于多样性中心印度（group1），随后扩散到了group2，group3，group4亚群所在的地区。group1所含样本的基础染色体数包括x = 8、9、10三种类型；group2，group3，group4亚群中的样本的基础染色体数都以x = 8为主。结合reads比对的方法，作者推断出甘蔗基础染色体数的变化是一个逐步的过程，即从x = 10到x = 9再到x = 8，明确了甘蔗的染色体演化模式。

  4. 此外，作者还发现在甘蔗细茎野生种中，三种不同基础染色体数的亚群独立地从祖先进化。大约在120~ 140 Kya，细茎野生种群体经历了有效群体（Ne）的扩张(Ne ~ 500,000)，随后在8 ~ 14 Kya又经历了Ne收缩(Ne ~ 10,000~ 60,000)。作者鉴定到一些在各亚群之间表现出差异的选择清除区域，这些区域可能与染色体减少过程中的多糖代谢和胁迫耐受相关。在现代甘蔗品种中，这种适应性可能有助于塑造甘蔗细茎野生种作为逆境抗性遗传供体的角色。

  5. 作者对甘蔗重要农艺性状相关的基因家族进行了分析，发现与糖积累相关的基因家族中，INV基因的扩张可能是高糖甘蔗进化的先决条件；并且在Np-X和AP85-441两个细茎野生种中，与C4光合途径高度相关的NAD-ME基因家族成员均发生了扩张，但在高贵种中没有此发现。此外，作者还发现了可能解释不同甘蔗种质间叶片宽度差异的功能候选基因。该分析为解析甘蔗关键农艺性状的遗传机制奠定了重要的基础。

该研究首次系统解析了甘蔗细茎野生种种质资源的演化，极大地提高了对同源多倍体基因组进化以及甘蔗生物学的认识，是甘蔗基础研究领域的一个里程碑式的进展，对甘蔗从头杂交育种具有十分重要的理论指导意义。该研究也为多倍体植物的演化提供了先驱性的研究榜样，引领未来多倍体植物的基因学研究。

黄学辉 教授（上海师范大学）

与小麦、棉花、香蕉等百万年前产生的天然多倍体不同，现代栽培种甘蔗是在一百年前由八倍体的热带种（2n = 8x = 80）与细茎野生种甘蔗反复杂交产生的。热带种甘蔗核型固定并且遗传背景狭窄，因而目前难以从热带种种质资源中去拓展现代栽培种甘蔗的遗传多样性。细茎野生种甘蔗地理分布广泛，为现代栽培种甘蔗贡献了抗逆、分蘖等优良性状。甘蔗细茎野生种倍性和染色体基数的广泛变异，是甘蔗育种最为重要的种质资源，为研究植物同源多倍体基因组的进化提供了一个极为有趣的模型。

福建农林大学张积森课题组组装了甘蔗细茎野生种天然同源多倍体基因组。由于同源多倍体的分型组装至今还是一个基因组研究的难题，因而作者在分型组装的基础上，还基于Ultra-Long reads以分段滑窗方式对基因组组装质量进行了独立验证，这是对现有多倍体基因组组装策略的创新性补充。细茎野生种甘蔗存在三种基础染色体数：x = 8, x = 9，x = 10。通过比较基因组学分析，作者证实了他们组装的Np-X（x = 10）是保持祖先核型的甘蔗细茎野生种。

应用这个祖先核型的基因组，他们揭示了一系列有意思的“近期”演化事件：

1）甘蔗细茎野生种的染色体分裂整合的断点是在着丝粒区域，并且着丝粒再重组过程是带有着丝粒结构的染色体片段融合入另外一条完整的染色体，导致x = 8的细茎野生种出现“双着丝粒”现象。着丝粒序列高度复杂，该项工作可能是首次在植物中揭示了“双着丝粒”的演化事件。

2）重组的染色体是一对ρ事件复制的古染色体对，存在剂量冗余，其中5号染色体上的基因表达相对于其他染色体明显受到了抑制。而该染色体对上存在大量的NBS-LRR基因，并且这对古复制的染色体对在水稻、高粱等作物中也完整保留着，在其他作物中是否存在类似的现象是禾本基因组学的重要科学问题。

3）种内重组的染色体会促进失活染色体区室（B-compartment）的形成，对植物种内“近期”演化的研究具有重要的参考价值。

4）甘蔗属的分化低于1.6百万年，其多倍体也是“近期”事件，约为0.8百万年内。此外，作者对甘蔗属两个核心原始种——细茎野生种和热带种进行了系统的基因组学比较，鉴定了一系列两个甘蔗种“近期”独立分化的且与糖分代谢、生物量、光合等相关的基因，为甘蔗的分子辅助育种提供了重要的理论指导。

细茎野生种在染色体数目上具有很大的差异，从2n = 40到2n = 128不等，基因组倍性水平也从4倍到16倍不等。作者通过100多份代表性的细茎野生种材料的群体基因组学研究，揭示了细茎野生种的倍体是独立起源的，提出印度北部是甘蔗细茎野生种的起源中心；作者巧妙应用祖先核型的染色体比对二代测序数据覆盖特征，鉴定了群体中x = 8, x = 9，x = 10的材料；并阐明了甘蔗细茎野生种是经过5号染色体先断裂，再经8号染色体的演化和整体多倍体化的过程；对基础研究x = 8的群体环境适应性的优势做了基因组学解析。这一系列研究，有望为甘蔗种质资源的开发和利用提供理论指导。

此外，多倍体化是植物进化的重要动力之一，多达70%的开花植物是多倍体化后不久产生的。由于已发布的同源染色体水平的基因组较少，之前基因组信息的缺乏阻碍了同源多倍体基因组进化的研究。张积森课题组的甘蔗细茎野生种研究是同源多倍体研究的先驱工作，将引领多倍体基因组学的发展。

直播问题回复

1. 张老师，您可以分享一下在NG的投稿经历吗？
答：这是一家之言，投稿方式经历是多种的。投稿初，第一步Cover Letter的内容是非常重要的，针对基因学的研究，一定得注意基因组只是一个生物学研究工具，不是简单的目标，要明确解决的科学问题是什么？科学创新点在哪里？其次文章的故事要讲好，突出自己研究的创新点，要把具有更广义的科学意义融入到论文中。

2. 请问同源多陪体的组装验证能详细讲一下吗？
答：我们首先用ALLHiC进行挂载，ALLHiC的结果会造成同源组染色体间有一条染色体过大，后续又结合3D DNA、juicebox以及大量的人工校正对其进行了大量的矫正。

3. HiFi reads的甲基化数据在复杂基因组拼接中有没有被充分利用，如果没有的话，技术困难在哪里？
答：这是一个很好的问题。利用HiFi reads可能会解决我们基因组中5号8号染色体的剂量冗余问题。但是由于重点研究的科学问题和精力原因，在本次研究中我们没有使用该数据。

4. 不同倍性的材料，建树的时候怎么放到一起处理的？
答：我们在建树时没有对不同倍性的材料单独进行区分处理，不同的倍性不会对最后系统发育树的pattern造成很大的影响。

5. 基因组分四套是有拆分成4个fa吗，如何进行群组的划分呢？后续群体的参考基因组是选择单套为参考还是四套为参考的？？
答：非常好的问题。基因组序列文件是没有拆分成4个fa文件的。在后续对参考基因组进行选择时，要看你研究的科学问题。例如在做同源多倍体杂交后代的分离时，建议先选择用单套参考基因组；在对等位之间的水平差异进行比较时，建议选择用全套参考基因组。我认为，对于多倍体基因组，代表性单套和同源多倍体的参考基因组要结合起来使用。

6. 基因组数据什么时候公布？
答：基因组数据已经释放。在NCBI和我们的甘蔗数据库网站（http://sugarcane.zhangjisenlab.cn/sgd/html/download.html）上都可以进行下载。

7. 张老师，您好，请问有关注到ASE对性状的影响吗？
答：我们十分关注这个问题，但目前在甘蔗里，还没有看到哪个ASE直接对性状有影响。其中甘蔗里有个BRU1基因，是单剂量的抗锈病基因，但不是一个ASE。我们2018年的NG文章中（Zhang et al, nature Genetics,2018)，有个章节专门讲了ASE在甘蔗这样的同源多倍体的特征。如果深入的研究关联性状，是要有ASE遗传分离群体。

8. 在群体分析不同染色体倍性基数，生成变异文件，是都比对到一个基因组上call snp 时候是单纯简化成二倍体还是按照倍性设置不同参数？
答：都是按二倍体的倍性参数去设置的，这里主要有两个方面的原因：
1）目前没有针对多倍体开发的相关变异检测软件，虽然GATK能设置倍性参数，但是只是针对参考基因组是单倍体，重测序的基因组为多倍体的情况，本研究中的参考基因组是四倍体，故没有设置倍性参数。
2）还有一个重要的原因是甘蔗细茎野生种的群体是存在倍性变异的，如果要根据重测序基因组的倍性去设定倍性参数，后续的分析标准无法统一，无疑会让分析工作无法开展下去。

9. 老师您好，针对倍性这么复杂的甘蔗，存在很多比对到多个位置的reads，那么如何准确获得到SNP基因型？
答：您关注的这个问题很重要，也确实存在，但是目前也很难去完全避免这种情况发生，我们为了提高变异检测的准确性，采用了bowtie2进行mapping，采用了GATK进行SNP calling。

10. 请问群体数据也和基因组数据一起公布了呢？
答：基因组数据已释放。群体的数据有4T多，我们正在上传中，可能会稍微慢一些，如果您需要，可以随时联系以硬盘拷贝的方式邮寄给您

11.甘蔗属于高杂合高重复的多倍体吗？
答：是的，栽培种甘蔗属于高杂合高重复的同源多倍体，这个重复主要是多倍体。整个基因组的序列重复比例是正常，约为60%左右。

12. 请问张老师，甘蔗的杂合度和重复序列怎么样？
答：Np-X的杂合度约为1.27%，重复序列的比例约为57.52%（附件中有列表）。

13. 割手密的5号和8号染色体在现代甘蔗品种中是否是保守的，还是存在很大的变异？
答：现代甘蔗品种是由两个原始种杂交产生，对应的5号和8号染色体是比较复杂的。现代甘蔗基因组中来自高贵种的5、8号染色体保持祖先核型，而来自割手密中5、8号染色体是断裂重组的。现代甘蔗的5号和8号可能存在比别的染色体更大的变异，目前我们还在研究中。

14. fish实验是自己做的，还是公司做的呢？
答：这是要设计整个染色体水平oligo探针，要有甘蔗的参考基因组，是由我们团队自己完成，具体是文章作者里的黄永吉、邓祖湖等老师做的。这个项目中，除了测序由北京百迈客等公司完成，所有分析、实验工作都是我们团队完成的。

15. 请问同源多倍体中，嵌合版本的单套基因组是否还有组装的必要？
答：一般来说还是建议组装出一套单套的monoploid基因组进行备用。个别分析项目可能会用到monoploid基因组，比如鉴定单倍体水平的变异等。

16. 老师您测序的甘蔗热带种或者商业品种的基因组数据什么时候能发布？
答：热带种的基因组已有个版本，在我们的网站是有的，但组装上存在不足，我们还在优化。栽培种的基因组十分复杂，已做了5年，但我们还不是不满意。希望这两个在今年年底能发布。

17. 我想问一下老师甘蔗的同源多倍体是用什么方式获得的？
答：同源多倍体化是自然界中非常常见的现象，绝大部分的生物的进化历程都是进行多倍体化后形成多倍体，然后同源组内进行分化、染色体重排等，逐渐走向二倍体，这种过程在漫长的岁月里周而复始的进行着，从而帮助生物体更好地适应外界环境。而同源多倍体形成的方式主要是在减数分裂时期分裂过程异常发生导致的。

18. SV除了可以进行功能基因定位，可以常规的遗传进化分析吗，比如群体结构，主成分等？
答：可以将结构标记理解为一个变异，基于变异标记可以进行群体结构，主成分等分析。

19. GWAS分析，可以只用SV去做吗？
答：最好结合SNP，INDEL 分析，可以分开分析，也可以整合到一起分析。

20. Pb-CCS 甲基化，需要测序多少乘，准确性怎么样？
答：基于Pacbio官方测评数据，推荐10-15x，即可满足甲基化分析，同时还可以开展结构变异挖掘。Pb-CCS 和ONT，二代WGBS比较，准确性在90%以上。

21.万一三种功能基因定位方法不一致怎么办？
答：三种功能基因定位方法不一致，这是很正常的现象。老师重点关注一下是位置存在偏差，还是定位的区域本身就相差很大。

22. 基因组版本转化软件除了liftover还有哪些呢？
答：UCSC liftOver, NCBI Remap, Ensembl API都有涉及坐标转化。

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41588-022-01084-1

https://mp.weixin.qq.com/s/tB3YWvXg_QMK6aabE5--fg
https://mp.weixin.qq.com/s/GXGf1c8rhcq_HGTBkf4XaQ
https://mp.weixin.qq.com/s/zZSWT_04aBtqcQa9Q4LemA
https://mp.weixin.qq.com/s/X4jWqJrS3xdynPjg6b0fHA
https://mp.weixin.qq.com/s/GXGf1c8rhcq_HGTBkf4XaQ

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