100篇泛癌研究文献解读之同源重组修复通路

为了分析不同类型、组织起源肿瘤的共性、差异以及新课题。TCGA于2012年10月26日-27日在圣克鲁兹，加州举行的会议中发起了泛癌计划。参考：<https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6000284/>  为此我也录制了系列视频教程在：[TCGA知识图谱视频教程（B站和YouTube直达）](https://mp.weixin.qq.com/s/QxOPWqOw-SuYlO9rUyVAGw)

本研究发表于 Nat Commun. 2017 Oct ， 题目是：Pan-cancer analysis of bi-allelic alterations in homologous recombination DNA repair genes. 主要是探索 homologous recombination (HR) DNA repair 通路里面的BRCA1 and BRCA2 ，相关基因有102个。类似的研究具体的某个有生物学意义的基因集的研究很多，比如 前面的 Sci Rep. 2013 Oct 和 Nat Commun. 2014 Sep ，还有 Nucl Receptor Res. 2015 Dec和 Dev Dyn. 2018 Mar; 他们的分析思路都大同小异，可以整合。

关于同源重组缺陷(Homologous recombination deficiency,HRD)

同源重组（HomologousRecombination) 是指发生在非姐妹染色单体之间或同一染色体上含有同源序列的DNA分子之间或分子之内的重新组合。我们熟知的乳腺癌肿瘤相关基因BRCA1和BRCA2就是同源重组蛋白。

同源重组蛋白BRCA1和BRCA1的完整保证了基因组的完整性。同源重组的意义是修复损伤，使受损的染色体通过与另一条未受损染色体的相同DNA进行自身的修复。一旦这两个基因突变者，其乳腺癌终生风险为80%。

突变分类

主要是 野生型，单突变和双突变，其中突变分成病理性的突变和VUS突变。

值得注意的是跟 (HR) DNA repair 通路 突变相关的large-scale state transitions (LST)和 mutation signature 3

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突变全景图

(HR) DNA repair 通路主要的基因突变情况 如下：

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作者从Broad firehose下载了突变的maf文件，还有SNP Array 6.0芯片的LOH信息，

突变比例并不高

(HR) DNA repair 通路在不同癌症突变比例如下：

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生存分析

可以看到不同突变情况的肿瘤病人生存差异是具有统计学显著性的，不管是KM分析和COX分析。

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临床试验

目前针对同源重组缺陷所开放的一系列临床试验：

• Rucaparib在根据同源重组缺陷区分的晚期卵巢癌中
• olaparib在根据同源重组缺陷区分的卵巢癌中
• Prexasertib在同源重组缺陷的实体瘤中
• Nivolumab在同源重组缺陷的前列腺癌中
• 强化新辅助化疗在同源重组缺陷的三阴性乳腺癌中
• 组合治疗：

紫杉醇/奥拉帕尼vs紫杉醇/卡铂在新辅助同源重组缺陷的HER2阴性乳腺癌患者中的应用

• 奥拉帕尼/曲妥珠单抗在同源重组缺陷的实体瘤中
• 奥沙利铂和XRT在同源重组缺陷的H＆N 小细胞癌和不可手术的乳腺癌

后记

从流程图来看，本研究并不复杂，也很容易复现出来，而且居然没有纳入表达量数据，能发在 Nat Commun. 2017 我觉得有点侥幸。

本文献解读属于100篇泛癌研究文献系列，首发于：http://www.bio-info-trainee.com/4132.html