科普讲堂|药物基因组学与个体化用药

传统治疗的用药剂量标准通常是一病一药，不同个体吃的是相同剂量的药，有些人用药效果不明显，有些人还会发生药物不良反应。据联合国世界卫生组织统计：全球死亡患者中，1/3是死于不合理用药，而非死于自然疾病本身。我国卫生部药品不良反应监察中心的数据为：住院病人中，每年约有20万人死于药品不良反应；家庭用药不良反应需要住院治疗的病人则高达250万人。这些数字说明药品在正常用法用量下也会出现大量的与用药目的无关的有害反应，并且表现出其特有的严重性和危害性。因此，如何实现根据不同个体安全有效用药成为热点问题。

采用传统的“一病一药”策略不同个体疗效各异

一、个体化用药

药物基因组学(pharmacogenomics)是在遗传学、基因组学、遗传药理学基础上发展起来的一门新兴的交叉学科。药物基因组学主要是研究人类基因组信息及药物反应之间的关系，利用基因组学信息解读药物作用的个体化差异（敏感性，代谢和不良反应）的原因，并在此基础上指导临床个体化用药、评估严重药物不良反应发生风险、指导新药研发和评价新药。

美国前总统奥巴马于2015年提出“精准医学计划”，2015年3月11日，我国国家科技部召开国家首次精准医疗战略专家会议，决定在2030年前于精准医疗领域投入600亿元。作为精准医疗的前沿研究方向和个体化治疗的理论基石，药物基因组已成为将基因组信息整合到临床实践、提供临床决策支持的首选领域之一。医生可参考基因检测结果，在药品选择、剂量控制等方面帮助患者实现个性化评估、预测和治疗。截至2020年已有280余种药物经FDA批准增加了药物基因组学标志物标签，用于不同基因型的临床患者在应用药物前对疗效和毒性进行预测。综上，药物反应相关基因及其表达产物的分子检测是实施个体化药物治疗的前提。

个体化用药对不同个体采用适合的用药策略

二、药物基因组影响个体药物效应机制

药物基因组影响个体药物效应机制

药物进入人体后，在人体内的吸收、作用、代谢和排泄等过程与人体作用机制有关，是由编码人体内的药物代谢酶、转运体、受体等蛋白的一系列基因调控。基因突变可能导致蛋白质功能发生增强、减弱或缺失，引起药物在体内作用过程的改变，或引起药物与作用靶点结合能力的改变或消失，最终影响药物效应或产生毒性。

人类基因组计划发现，人与人之间的基因序列差异仅为千分之一，包含约300万个变异，基因组中每500-1000个碱基存在一个变异，称为多态性，这些差异形成了不同的基因型，决定了人们患有疾病的不同风险和对药物的不同反应。

不同基因型个体具有不同的药物反应

SNP（Single Nucleotide Polymorphism，单核苷酸多态性）是DNA序列中的单个核苷酸中的变异，即基因位点的突变，在人群中的发生频率大于1%。人类变异中的90%是由SNP引起的，个体间药物的差异也是从SNP角度进行分析。

据现有认知，药物基因组学主要研究的药物相关基因分为四类：

（1）参与药物过程代谢的酶；

（2）与药物结合的受体（靶蛋白）；

（3）药物转运相关的通道（转运蛋白）；

（4）信号传导相关的蛋白质。

以华法林为例：

华法林（warfarin）是一种香豆素类口服抗凝血药，年处方量占人口总数的0.5-1.5%。是治疗血液栓塞性疾病的一线药物。

华法林主要由CYP2C9代谢，其代谢产物仅有微弱的抗凝作用。CYP2C9基因变异，导致华法林从体内清除变慢。此外，华法林主要是抑制维生素K环氧化物还原酶复合体（VKORC），阻碍凝血因子的激活而发挥抗凝作用。VKORC1基因变异，导致对华法林的作用更敏感。VKORC1及CYP2C9基因多态性共解释50%以上华法林稳定剂量的个体差异。

华法林代谢途径

三、药物相关基因检测方法

目前鉴定遗传变异的方法有很多，基本上可以分为两大类，一类是基于凝胶电泳的传统方法，如：限制性片段长度多态性法（PCR-RFLP）、单链构象多态性法（PCR-SSCP）、变性梯度凝胶电泳（PCR-DGGE）、等位基因特异性PCR（AS-PCR）等；一类是近几年发展起来的基于高通量测序、自动化程度较高的方法，如Sanger测序、DNA芯片检测、二代测序、变性高效液相色谱（DH PLC）、飞行时间质谱法（MALDI-TOF）等。

《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）概要》中总结了部分基因检测技术优缺点及适用性比较，可供参考。

王盼飞   | 文案