非小细胞肺癌ALK靶向药物简述
（ALK结构域结构）
ALK突变被称为“黄金突变”，主要有两个原因：
1
有ALK突变的患者，靶向治疗的效果非常好，相当一部分晚期患者能带瘤生存长达5年以上，这样的效果在晚期肺癌治疗中是非常难得的。所以对患者来说，这个突变像黄金一样宝贵。
2
ALK突变就像黄金一样稀少，在肺癌患者中只占3-10%，而且主要集中在年轻、女性、不吸烟的肺腺癌患者中。
第一代药物克唑替尼
最早被用来治疗ALK突变的药物是克唑替尼（Crizotinib），这是一款TKI药物，本来是被开发用于抑制细胞间质上皮转换因子c-MET的。当研发人员在临床前研究中发现它能抑制ALK突变时，马上开展了临床试验。而试验结果也相当不错，在两项早期的临床研究中，有接近400名患者参加，克唑替尼治疗的客观缓解率分别达到50%和61%。基于这两项研究的结果，FDA在2011年8月加速批准克唑替尼上市。
在随后进行的两项3期临床研究表明，对初治或化疗经治的ALK突变患者，克唑替尼无进展生存期明显优于传统化疗，一线治疗的中位无进展生存期达到10.9个月。
但克唑替尼的局限性也不容忽视：
01
中位无进展生存期10.9个月，目前已被后来的药物超越。
02
药物穿越血脑屏障的能力差，无论是预防还是控制脑转移灶，效果都不明显。
03
视觉障碍、肝功能异常等副作用明显。
第二代药物阿来替尼
由于克唑替尼存在以上局限性，因此，当克唑替尼的3期临床研究还没有完成的时候，阿来替尼的研发就已经开始了。阿来替尼的分子设计与克唑替尼不同，因此能在更有效地抑制ALK突变的同时，更好地穿越血脑屏障、治疗脑转移灶，还能抑制克唑替尼治疗后出现的耐药性突变。
在全球性、多中心的3期临床研究中，阿来替尼的疗效全面赶超克唑替尼：
01
中位无进展生存期34.8个月，是克唑替尼的3倍多。
02
中位总生存期超过7年。
03
5年生存率达到62.5%，比对照组使用克唑替尼提高了17%。
两项中国患者的真实世界研究也显示，使用阿来替尼做为一线/二线治疗时，中枢神经系统的缓解率达到82%以上。
由于阿来替尼克服了克唑替尼的局限性，而且疗效好，目前已经被美国/欧洲/中国的肺癌指南列为有ALK突变的非小细胞肺癌患者的一线治疗首选方案。
第三代药物劳拉替尼
由G1202R突变导致的耐药比例较高，因此，第三代药物劳拉替尼把它作为靶向目标。
一项全球随机3期试验比较了劳拉替尼和克唑替尼的疗效，主要终点为无进展生存期，次要终点为客观反应和颅内反应。结果显示：
01
接受劳拉替尼治疗的患者的无进展生存期显著延长，劳拉替尼组和克唑替尼组12个月时无疾病进展的存活患者百分比分别为78%和39%。
02
劳拉替尼组和克唑替尼组的客观缓解率分别为76%和58%。
03
在可测量脑转移的患者中，劳拉替尼组和克唑替尼组分别有82%和23%出现颅内反应，特别要指出的是，接受劳拉替尼的患者中有71%颅内完全反应。
CROWN 3 期研究也显示，与克唑替尼相比，劳拉替尼显著改善了先前未治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的无进展生存期和整体生活质量，劳拉替尼的全球生活质量恶化的中位时间分别为24.0个月，而克唑替尼是12.0 个月。
但是，劳拉替尼组3级或4级不良事件的发生率高于克唑替尼组，主要原因是使用劳拉替尼后血脂水平经常发生改变。劳拉替尼最常见的不良事件是高脂血症、水肿、体重增加、周围神经病变和认知影响。
综合考量这三代药物，阿来替尼相对来说是最优选择。但是，由于靶向药物存在耐药性问题，这些靶向药都无法彻底治愈患者。
好在这些靶向药之间可以互相弥补耐药问题，例如，一项小规模研究显示，阿来替尼耐药后，使用布加替尼/赛瑞替尼等其它二代药物或劳拉替尼都可能有效；克唑替尼则对 ALK(I1171N/L1198F) 双突变显示出强效，具有这组复合突变的患者可能会重新获得敏感性，可以从克唑替尼的治疗中受益。而靶向药物与化疗/免疫治疗等联合用药，也可能对耐药患者有效。
因此，给患者选择合适的治疗方案，对延长患者的生存时间非常重要。
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