新生儿败血症

定义

脓毒症（sepsis）是指各种病原体（包括细菌、病毒、原虫等）感染所引起的全身炎症反应综合征，其中血液（或者脑脊液等无菌腔隙）能培养出致病菌（包括细菌和真菌）引起的全身炎症反应综合征称败血症（septicemia）。细菌仍是引起新生儿脓毒症的主要病原体，另外，在临床实践中，新生儿科医生更习惯用败血症而非细菌性脓毒症（bacteriasepsis），同时为了与前两版方案保持一致，因此，本共识将沿用败血症这个词，主要讨论细菌性脓毒症这部分内容。

https://epmonthly.com/article/sepsis-mimics/ DOI 10.1186/s41232-016-0029-y

根据发病时间，新生儿败血症又被分为EOS及晚发败血症（Late⁃onset sepsis，LOS）。EOS一般发病时间≤3日龄，LOS一般>3日龄。由于EOS与LOS在高危因素、致病菌乃至治疗上都有差别，故本共识将分别阐述。

危险因素

EOS

大多系母体病原菌垂直传播（产前或产时感染）。
1. 早产和（或）低出生体重儿
2. 胎膜早破（premature rupture of fetal membranes，PROM）≥18h
3. 羊膜腔内感染：包括羊水、胎盘、绒毛膜感染，在临床上主要是指绒毛膜羊膜炎。
绒毛膜羊膜炎最主要的临床表现是母亲发热，临床通常以母亲体温>38 ℃为基本诊断条件，且同时具备下述中的 2 项即可诊断：母亲白细胞计数>15×10^9/L；母亲心率>100 次/ min；胎儿心动过速（>160次/min）；母亲子宫触痛，羊水浑浊或发臭。

LOS

系院内感染和社区获得性感染。
1. 早产和（或）低出生体重儿
2. 有创诊疗措施
3. 不合理应用抗菌药物（如时间太长）
4. 不恰当的新生儿处理，如不洁处理脐带、挑“马牙”、挤乳房、挤痈疖等

病原菌

EOS在国内则以肠杆菌属为主（如大肠埃希菌），但近年来B 族链球菌（group B streptococcus，GBS）有逐渐增多的趋势。李斯特菌虽不多但致死。

LOS以凝固酶阴性葡萄球菌（coagulase negative Staphylococcus，CONS）特别是表皮葡萄球菌为最多，多见于早产儿，尤其长期动脉或静脉置管者。国内的 LOS 除CONS 外，金黄色葡萄球菌主要见于皮肤化脓性感染。气管插管机械通气患儿以革兰阴性（gram negative，G-）菌如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、沙雷菌等多见。

临床症状

部分EOS 患儿临床表现不典型（尤其是早产儿），刚出生时无明显症状，但很快出现休克、弥漫性血管内凝血以及死亡，此时临床诊断将更多依靠产前高危因素及实验室检查。

临床表现多样：

全身~发热，体温不稳，反应差，喂养差，水肿，Apgar 评分低
消化系统~黄疸，腹胀，呕吐或胃潴留，腹泻及肝脾肿大
呼吸系统~呼吸困难以及呼吸暂停，发绀等；其中早发败血症可以呼吸暂停或呼吸窘迫为首要表现且持续超过6h
循环系统~面色苍白，四肢冷，心动过速、过缓，皮肤大理石样花纹，低血压或毛细血管充盈时间>3s
泌尿系统~少尿及肾功能衰竭
血液系统~出血，紫癜

临床表现

实验室检查

（一）病原学检查

1. 血培养：是诊断败血症的金标准，然而出结果时间慢，一般至少需要 2 d；敏感度低，EOS 患儿尤其低，生长速度慢以及培养条件苛刻的细菌检出率更低。由于新生儿尤其低、极低或超低出生体重儿取血量的限制，导致血培养敏感度更差，故要求每次抽血量不少于1 mL。

2. 尿培养：需采用清洁导尿或耻骨上膀胱穿刺抽取的尿液标本，仅用于LOS的病原学诊断。

3. 核酸检测：随着分子生物学的发展，越来越多的检测病原体核酸，如检测细菌 16 S rRNA 基因的PCR 试剂盒用于临床。

（二）血液非特异性检查

1. 白细胞计数：采血时间一般应等到 6 小时龄以后（EOS）或起病 6 h 以后（LOS），白细胞计数为6 小时龄~3 日龄≥30×10^9/L，≥3 日龄为≥20×10^9/L，或任何日龄<5×10^9 /L，均提示异常（减少的意义更大）。该项指标在EOS 中诊断价值不大，白细胞计数减少比增高更有价值。

2. 不成熟中性粒细胞（包括早、中、晚幼粒细胞和杆状核细胞）/总中性粒细胞（immature / total neutrophil，I/T）：出生至 3 日龄 I/T≥0.16 为异常，≥3 日龄≥0.12 为异常。I/T 可能在 25%~50% 无感染患儿中升高，故只是该项升高，诊断新生儿败血症的证据不足，但其阴性预测值高达99%。

3. 血小板计数：在诊断败血症中特异度及灵敏度均不高，且反应较慢，不能用于抗菌药物效果及时评判，但血小板减低与预后不良有关。

4.C 反应蛋白（C⁃reactive protein，CRP）：临床上常用的急相反应蛋白包括 CRP以及降钙素原。CRP 在感染后6~8 h升高，24h达到顶峰，当发生炎症时，首先募集白细胞介素6，随后刺激释放 CRP。因此，如产时感染发生的EOS，患儿刚出生时CRP值可能不高，6 小时龄内 CRP≥3mg/L，6~24 小时龄≥5 mg/L 提示异常，>24 小时龄≥10 mg/L提示异常。在生后或者怀疑感染后6~24 h 以及再延24 h后连续 2 次测定，如均正常，对败血症（包括 EOS 以及LOS）的阴性预测值达到99.7%，可以作为停用抗菌药物的指征。20+元/次检查【湘雅二医院】

5. 降钙素原：≥0.5 mg/L ug/L或ng/ml提示异常（>2ug/L提示败血症），通常在感染后4~6 h 开始升高，12 h 达到峰值，比CRP更快地诊断或排除感染。3 日龄内降钙素原有生理性升高，参考范围应该考虑生后日龄。降钙素原在 EOS和 LOS 中的指导价值不完全一样，在 EOS 疑似病例，降钙素原更多作为抗菌药物停药的指征，一般连续 2 次（间隔 24 h）降钙素原值正常可考虑停用抗菌药物；而在LOS 中降钙素原在诊断以及停药方面都有一定指导价值。200+元/次检查【湘雅二医院】

该处降钙素原（procalcitonin, PCT） 的单位为笔误（  1mg/L = 1000 ug/L = 1000 ng/ml ），见其参考文献：

中华医学会儿科学分会医院感染管理与控制专业委员会. 血清降钙素原检测在儿童感染性疾病中的临床应用专家共识[J]. 中华儿科杂志, 2019, 57(1):9-15. 【全文链接】

降钙素原（procalcitonin, PCT）的临床意义

（三）脑脊液检查

有报道称 23% 的新生儿败血症患儿可能合并脑膜炎，腰椎穿刺检查在诊断中极为重要。新生儿脑膜炎中血培养阴性率高达38%，所以血培养阴性不能作为排除新生儿脑膜炎和败血症的指标

腰椎穿刺指征（下列 3 项任意 1 项）：（1）血培养阳性；（2）有临床表现且非特异性感染指标≥2 项阳性；（3）抗感染治疗效果不佳。值得注意的是，足月儿只有实验室检查异常（指不包括血培养阳性的实验室检查）而无临床表现的 EOS，不需常规做脑脊液检查。

取脑脊液后 2 h 内完成检验，否则糖浓度和白细胞计数会下降。

通常多数足月正常新生儿脑脊液白细胞计数<20×10^6 个/L，正常新生儿脑脊液蛋白<1.7 g/L 及糖>400 mg/L（或>当时血糖的40%），与年长儿童类似。

诊断标准

1. 新生儿EOS

（1）疑似诊断为3 日龄内有下列任何一项，①异常临床表现，②母亲有绒毛膜羊膜炎，③早产 PROM（胎膜早破）≥18 h。如无异常临床表现，血培养阴性，间隔24 h 的连续2 次血非特异性检查<2 项阳性，则可排除败血症。

（2）临床诊断为有临床异常表现，同时满足下列条件中任何一项，①血液非特异性检查≥2 项阳性，②脑脊液检查为化脓性脑膜炎改变，③血中检出致病菌 DNA。

（3）确定诊断为有临床表现，血培养或脑脊液（或其他无菌腔液）培养阳性。

2. 新生儿LOS

临床诊断和确定诊断均为>3 日龄，其余条件分别同新生儿EOS。

治疗

EOS处理流程（临床表现更不典型、死亡率高）

（一）抗菌药物的选择

经验用药

EOS：在血培养和其他非特异性检查结果出来前，经验性选用广谱抗菌药物组合，尽早针对革兰阳性（gram positive，G+）菌、G-菌，用氨苄西林（或青霉素）【GBS】+第三代头孢菌素【大肠埃希菌】作为一线抗菌药物组合。【常见细菌为大肠埃希菌和GBS即B 族链球菌】西方国家最常使用氨苄西林+氨基糖苷类（主要是庆大霉素）【尽管第三代头孢菌素较氨基糖苷类药物抗菌谱更广，但是患儿的病死率、引起新生儿坏死性小肠结肠炎等严重并发症率较高、诱导耐药菌产生以及继发真菌感染可能性也较高；对GBS和李斯特菌有很好的协同杀菌作用，但用氨基糖苷类需要进行血药谷浓度监测，对于体重1500g以下患儿还需完善耳聋相关基因检测，因有发生耳毒性和肾毒性的可能性，我国有关部门已明确规定在<6 岁小儿禁用氨基糖苷类抗菌药物，若药物敏感试验提示病原菌仅对该类药物敏感并取得家长知情同意的情况下可考虑使用，但不作为首选和常规使用。】

LOS：在得到血培养结果前，考虑到 CONS 以及金黄色葡萄球菌较多，经验性选用苯唑西林、萘夫西林（针对表皮葡萄球菌）或者万古霉素代替氨苄西林联用第三代头孢。如怀疑铜绿假单胞菌感染则用头孢他啶（如使用呼吸机）。对于极低出生体重儿或者出生胎龄<28 周早产儿预防性使用氟康唑等抗真菌药尚有争议。

原则上应根据药物敏感试验结果进行抗菌药物调整，能单用不联用，如果经验性选用的抗菌药物不在药物敏感试验所选的范围内，临床效果好则继续用，否则改为药物敏感试验中敏感的抗菌药物种类。

培养结果

确认GBS感染后：如果患儿已经进行经验性两联抗菌药物治疗，确认 GBS 感染后，因其对青霉素敏感（尽管 GBS 对青霉素耐药有增加的报道），可以考虑停用另一种，仅用氨苄西林或青霉素即可，合并脑膜炎者可考虑联合三代头孢。

李斯特菌感染：一般选氨苄西林，或必要时联用氨基糖苷类药物（在查血药浓度、体重1500g以下患儿查耳聋基因以及家长知情同意条件下）。

厌氧菌：克林霉素或者是甲硝唑

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）和 CONS：万古霉素或利奈唑胺，可考虑联用萘夫西林。万古霉素或利奈唑胺应当作为整个新生儿败血症抗菌药物疗法选用的二、三线药物，应谨慎使用以防止产生耐药，使用万古霉素时还应监测血药浓度。

多重耐药的 MRSA 且万古霉素效果欠佳时，若有药物敏感试验结果支持，可在临床药师会诊同意后选用氟喹诺酮、磺胺甲恶唑联合甲氧苄氨嘧啶等药物。

若为产β内酰胺酶的病原菌（如肺克、大肠埃希菌）应采用碳青霉烯类抗菌药物如亚胺培南或美罗培南，怀疑或确诊合并脑膜炎，应避免用亚胺培南，因有引起惊厥的不良反应，可采用美罗培南代替。

疗程

抗菌药物疗程在10~14d，血培养在用药2~3d后应该转阴，持续阳性需要考虑换用抗菌药物。置管者导管相关感染如血培养出G-菌、金黄色葡萄糖球菌或者真菌，则应拔出导管（一般3-4周拔），如果是CONS 可应用抗菌药物后复查（可不拔）。

并发脑膜炎

一般用头孢噻肟+氨苄西林（早期黄疸太高时不太适合使用头孢曲松），如果脑脊液培养出金黄色葡萄球菌，用万古霉素或利奈唑胺。GBS 引发的脑膜炎通常疗程需要14~21d。G-菌则需要21d或者脑脊液正常后再用14d，少数有并发症（室管膜炎、脑炎、硬膜下积液等）者需要更长时间，铜绿假单胞菌需要使用头孢他啶或根据药物敏感试验调整，脆弱类拟杆菌需要甲硝唑。【疗程要够，防止复发】

预防

1. EOS：已经证实，母亲产前静脉点滴抗菌药物（青霉素、氨苄西林或头孢唑林等）能够预防GBS引起的EOS，使用指征如下。（1）在孕晚期经培养或者细菌 16 S rRNA 基因证实的 GBS 感染或定植。（2）GBS 感染状况未知但存在1项或多项产时危险因素如胎龄<37 周、PROM≥18 h 或者产前体温超过38 ℃。（3）孕期尿检 GBS 阳性。（4）前次分娩有明确 GBS 感染。以上是母亲 GBS 定植或感染的证据或依据，均为产前使用抗菌药物预防的指征，母亲应在产前预防性使用抗菌药物至少4h，如预防性使用抗菌药物不恰当，婴儿出生后无异常表现，则根据胎龄决定进一步处理，①≥37 周，胎膜早破<18 h，密切观察不用抗菌药物；胎膜早破≥18 h，则做全套实验室检查（必要时相隔 24 h 的 2 次检查），并院内观察48 h，未达到前述使用抗菌药物指征时不使用抗菌药物；②胎龄<37 周，无论有无胎膜早破，完善全套实验室检查（同样必要时相隔24h的2次检查），院内观察 48 h，未达到前述使用抗菌药物指征时不使用抗菌药物。

2. LOS：控制院内感染是控制 LOS 的关键。动静脉置管的护理是重中之重，其基本原则包括以下 3 点。（1）置管，尽量建立专职的团队，掌握置管的指征及时机，选取合适的置管血管，在专门的隔离间内穿戴好无菌外衣、帽子、口罩及手套置管；（2）置管后护理，穿刺点周围酒精或碘伏消毒，每日观察穿刺周围皮肤情况；（3）拔管，尽量减少置管时间（尽量不要超过21 d），血培养阳性（CONS 除外）立即拔管。除此之外，手卫生及母乳喂养也是控制院内感染的关键措施。

CMV感染

HCMV是人类先天性病毒感染中最常见的病原体是导致先天性耳聋及神经系统发育障碍的常见病因。

常见临床表现：黄疸，肝脾大，肝功能损伤，呼吸窘迫，间质性肺炎，心肌炎，瘀斑，血小板减少，脑膜脑炎，小头畸形，脑室周围钙化，脑室扩大。

常见后遗症：感觉神经性耳聋，智力/运动发育障碍脑瘫，癫痫，视力障碍，BPD（肺发育不良）。

更昔洛韦使用指征：有中枢神经系统累及的先天性CMV感染；有明显活动期症状的CMV感染，如肺炎/肝炎/脑炎。

李伟, 中国医师协会新生儿科医师分会感染专业委员会, 中华医学会儿科学分会新生儿学组. 新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019年版）[J]. 中华儿科杂志, 2019, 57(4):252. 【全文链接】