文献解读-Meta-analysis identifies se
文献名称：
Meta-analysis identifies seven susceptibility loci involved in the atopic march
研究背景：
“atopic march”，一种过敏性疾病，临床表现为婴儿时期一般患有过敏性湿疹，而在少儿时期通常演变成哮喘或者过敏性鼻炎。目前针对于湿疹和哮喘两种过敏性疾病具有学者通过GWAS进行研究，并定位到了一些显著关联的位点。其中最为显著的研究成果是发现了编码丝聚蛋白的基因突变的突变与此类过敏性疾病有关，这从基因层面揭示了皮肤缺陷与湿疹、哮喘等过敏性疾病之间的关系。本研究开创了用GWAS手段进行“atopic march”研究的先例，并发现了2个显著关联的新位点，为进一步解析这种过敏性疾病的分子机制奠定了理论基础。
分析流程图（研究思路）：
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样本选择：
物种：人
材料：12个群体：2,428 cases + 17,034 controls
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Discovery set：6个群体，共1,151 cases + 10,030 controls ；
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Replication set：
Replication set1：5个群体（864 cases + 5,346 controls）
Replication set2：1个群体（413 cases + 1,658 controls）
表型****&****基因型数据：
表型：来源于临床数据
基因型：基因型来源于多个相关的、独立的研究，具体细节因不同实验而异，主要来源包含两部分imputed + genotyped （HapMap 2Utah Residents with Northern and Western European Ancestry(CEU) reference panel）
分析方法：
Meta-analysis
软件：METAL
模型： inverse variance fixed effects model
结果展示：
— 01数据产出
1,633,153 个高质量SNPs ；
— 02主要分析1-Meta-GWAS of the discovery populations
对6个群体（Discovery set：1,151 cases and 10,030 controls）进行表型鉴定和GWAS分析，并对结果进行meta-analysed。共定位到一个全基因组显著的位点，如下图所示：
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该位点已证实是由于FLG-null引起的。
— 03主要分析2- Replication and combined meta-analysis
对中等显著关联的54个SNPs位点扩大群体进行重现分析（Replication set1：5个群体[864 cases + 5,346 controls]），并对这部分结果进行metal分析，除此之外对metal分析结果和Discovery set的分析结果进行联合分析，定位到4个显著关联的位点，如下图红框所示。除此之外在调整阈值（P<0.05/54）后发现两个新的关联位点（如下图箭头所示）。
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为进一步分析这两个位点，在一个群体中进行扩大分析（Replication set2：1个群体[413 cases + 1,658 controls]），达到了全基因组水平的显著。
— 04主要分析3- The role of eczema loci and asthma loci in the atopic march
比较前人检测到的与湿疹和哮喘相关的位点与atopic march的metal分析结果，发现湿疹相关的位点相对于哮喘相关的位点的重现性更好（事实证明并不是由于群体组成的偏向性造成的）。
主要结论：
- 发现两个与atopic march相关的新位点：rs9357733 （EFHC1，6p12.3 [OR 1.27; P=2.1×10-8]）、 rs993226 （between TMTC2 and SLC6A15，12q21.3 [OR 1.58; P=5.3×10-9]）；
- 在全基因组水平上鉴定到五个敏感位点：FLG (1q21.3)、IL4/KIF3A (5q31.1)、AP5B1/OVOL1 (11q13.1)、C11orf30/LRRC32 (11q13.5) 、IKZF3 (17q21)；
- 湿疹相关的显著位点能够增加患atopic march的风险
读者的解读与思考：
本文最大的亮点是metal分析---收集整理前人报道的与某一性状相关的基于不同群体（根据研究确定群体之间的相关性）的全基因组关联分析结果，利用荟萃分析的方法进行综合分析，验证原有结果的同时发现新的关联位点。这是一种“站在巨人肩膀上”的分析，节约、高效、综合性强，同时可以相对综合和完整的讲述故事。
