肿瘤外的其他战场？CAR-T应用于慢性感染治疗

CAR-T及TCR-T在肿瘤治疗领域已经开展了大量研究，并在临床应用中取得了一定的进展。近期，《JEM》杂志的一篇文章则探讨了其在肿瘤外领域应用的可能性，比如乙肝，艾滋病毒导致的慢性感染。

作为细胞中的“杀手”，T细胞在接到任务后，一场暗杀行动就展开了。中间人APC（抗原提呈细胞）会将暗杀名单交给T细胞，而这份名单上，包括了入侵的病原和体内行为异常细胞的详细资料。不过，职业杀手也会有失手的时候，得知自己被通缉的细胞会尽全力隐藏自己的行迹，于是，杀手失去了自己的目标，一次暗杀行动可能就此失败。

如何才能让暗杀任务继续下去呢？仔细地想来，方法无外乎两种：一种是培养出更加训练有素的杀手，可以完美的识破目标的伪装；另一种是是撕开目标的伪装，让它重新暴漏于阳光之下。

目前，这两种方法已经都被用在了对肿瘤的围剿当中。免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）可以卸去目标的伪装，同时CAR-T、TCR-T这两个经过基因改造的“杀手”也被投入到了战场，我们与肿瘤旷日持久的战争随着它们的加入而有了阶段性的进展。

因为在对肿瘤战役中出众的表现，近日，《JEM》杂志发表了一篇文章，探讨了将这两位“杀手”投入其他战场的可能，比如，以乙肝病毒和艾滋病毒为代表的慢性感染。

文章发表在《JEM》杂志

目标1——乙肝病毒

乙肝病毒被纳入通缉榜单是因为它有以下几个特点：

胡作非为：乙肝病毒是引起乙型肝炎的病原体，它的感染会导致我们的肝功能受到损伤，同时，长期的持续性的炎症还会增加肝硬化与肝癌的风险。

现有的治疗方法不够完善：同丙型肝炎的治疗相比，目前的抗病毒药物对于乙肝显得十分无力。文章表示：经过抗病毒治疗，丙肝患者有95%达到了治愈，而乙肝只有不到5%，其余的患者则需要无限期的用药，来控制病毒的增殖扩散。

乙肝病毒的治疗药物不会影响抗原的表达：乙肝病毒的治疗药物主要为核苷类似物，它们的结构与组成DNA的核苷酸类似，可以掺入到正在复制的DNA链中，但由于结构的差异，掺入核苷类似物的DNA链无法继续合成下去，因此阻断了乙肝病毒高频的复制。但是，这类药物却没有影响乙肝抗原的合成，这为“杀手T”留下了可循的踪迹，可以以此找到乙肝病毒的藏身之所。

乙肝病毒的突变可能性低：乙肝病毒的基因结构紧凑，保守性较好，不会轻易的改变样貌特点，易于被发现。

乙肝患者体内缺少病毒特异性的T细胞：由于长期的乙肝病毒抗原刺激，乙肝患者本体的“杀手”们疲于应答，使患者出现了“抗乙肝病毒免疫缺陷”这一特点。不过，祸兮福伊，这也为我们聘请外援（CAR-T，TCR-T）减少了麻烦，疲惫的杀手们也不想与外来者火拼。

目前，针对乙肝病毒特异的TCR-T与CAR-T已经被构建了出来，用于动物模型当中，并被证明具有抗乙肝病毒的活性，可以抑制甚至消除乙肝病毒感染。

目标2——艾滋病毒

针对艾滋病毒（HIV）的CAR/TCR-T已经在临床前实验中取得了一定的进展，不过，真正应用到患者还有很远的路。

目前，仅有两项正在进行的针对HIV患者的CAR-T治疗。为什么在CAR-T在艾滋病治疗领域的渗透如此之低呢？

首先，HIV的感染是一个漫长的过程，大多数患者通过服用药物可以将身体维持在一个相对稳定的状态。而CAR/TCR-T的治疗却是激烈的，这些杀手会破坏体内所有寄居了病毒的细胞，这在理论上是可以完全清除病毒的，但同时也是激进而危险的。

此外，对HIV追捕力度的加大，会使其变得更加谨慎，注意隐藏自己的行踪，即抗原的表达减少，这也增加了对其持续通缉的难度。

双刃剑

某些情况下，我们身体的免疫部门会暂时停止运营，比如器官移植后的人为抑制，或某些病毒的感染。这是外援杀手赚取佣金的一个大好机会，并已有开展了相关研究，但这些单克隆产生的外援军团是否可以弥补我们体内的正规部队尚属未知。

而且如何管理好这些外来杀手也是一个问题。既然称为杀手，那便是要出刀即见血的。因此，在肿瘤的治疗中，我们可以放任它们大肆杀伤，但病毒引起的慢性感染却不一样，因为病毒狡猾的藏在了我们的正常组织细胞中，杀伤它们就要伤害到我们自己。

目前，我们对CAR/TCR-T的约束包括引入自杀基因，和为其装上控制开关（如光控CAR-T）等等。不能否认，CAR/TCR-T在慢性感染的治疗领域存在着实际困难与安全问题，这一定程度上阻碍了它的临床应用，不过严苛的条件也会催化出更好的成果，希望这些杀手外援可以带给我们惊喜。

参考资料：

J Exp Med. Challenges of CAR- and TCR-T cell–based therapy for chronic infections. DOI: 10.1084/jem.20191663