【肾世图卷丨时事话题】老药新用-新型冠状病毒肺炎药物治疗的讨论
肾世图卷-时事话题
老药新用
-新型冠状病毒肺炎（新冠肺）药物治疗的讨论
潜在治疗策略
隔离新冠病毒感染者是控制疫情的主要办法，使用保护性疫苗是最终控制疫情进而预防COVID-2019感染的最终策略，而目前需要找到合适的治疗方案来降低死亡率和减轻患者症状。
来自约翰斯·霍普金斯医院的Dr. Robert L. Kruse在F000 Research发表文章《Therapeutic strategies in an outbreak scenario to treat the novel coronavirus originating in Wuhan, China》,探讨治疗COVID-2019感染的潜在方案，主要包括：已有药物的再开发利用；中和性单克隆抗体疗法；靶向病毒RNA的寡核苷酸策略；开发可溶性病毒受体蛋白（ACE2-Fc）。其中后几个方案需要时间，也存在未知的风险。这里我们着重讨论两种已有药物的再开发、利用。
体外筛选抑制COVID-2019的药物
2020年2月4日，中国学者发现在Vero E6细胞上，瑞德西韦（Remdesivir, GS-5734）对COVID-2019的半数有效浓度EC50=0.77 μM，选择指数SI大于129；磷酸氯喹（Chloroquine）的EC50=1.13 μM，SI大于88，说明上述两种药物在细胞水平上能有效抑制COVID-2019的感染。
相关研究成果以“Remdesivir and Chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro”为题，发表在Cell Research上。
瑞德西韦 （Remdesivir）
该药是针对埃博拉病毒研发的核苷酸类似物，其作用靶点是病毒的RNA合成酶。
对于新冠肺可能有效的证据1：
体内和体外试验证明瑞德西韦可以抑制COVID-2019的表兄-SARS病毒。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5844999/pdf/mBio.00221-18.pdf
对于新冠肺可能有效的证据2：
《新英格兰医学杂志》报道了使用瑞德西韦治疗美国第一例新冠病毒肺炎患者，该患者在住院的第七天起接受瑞德西韦治疗，随后病情出现明显好转：血氧浓度上升、肺部啰音消失、食欲也有所恢复。
瑞德西韦已开始三期临床试验用于治疗新冠肺
针对中/轻症状患者的临床试验
预期的时间节点：2 月 5 日 - 4 月 27 日
入排标准
参与中/轻症试验的患者需要在18周岁以上，且发病不超过8天；患有严重肝病、肾损伤，处在哺乳期、孕期、已知对瑞德西韦有过敏反应或此前30天内参与过 COVID-2019 相关试验治疗的病人都不能参与此次试验。
给药方式
试验组和对照组在第1天分别给予瑞德西韦和安慰剂 200mg负荷剂量，然后每天一次100mg静脉内维持剂量，持续 9 天。
具体参见：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04252664
针对重症患者的临床试验
预期的时间节点：2月5日 - 5月1日
入排标准
与中/轻症患者组相比略有差别，如要求发病时间不超过12 天等。
具体参见：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04257656
给药方式
试验组和对照组在第1天分别给予瑞德西韦和安慰剂 200mg负荷剂量，然后每天一次100mg静脉内维持剂量，持续9天（与轻、重症患者组是一样的）。
具体参见：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04257656
安全性
该药的副作用主要累及肝脏，但多半是可逆的。对每个患者应充分权衡利（有效性）与弊（不良事件）后，再考虑药物的使用。期待我国进行的多项三期试验有更多相关数据，以便于批准上市后的具体用药。
氯喹/羟氯喹
氯喹最早用于疟疾，目前临床用来治疗红斑狼疮、风湿性关节炎等。2003年，柳叶刀传染病学杂志曾发表文章谈到氯喹抗病毒的两个可能作用机制。
1. 氯喹/羟氯喹直接改变病毒对细胞的作用，包括内吞， 转移，病毒脱膜， 核酸复制，病毒蛋白的糖基化修饰，病毒组装，新病毒粒子的转运，最后胞吐作用释放等一系列过程。
2. 氯喹/羟氯喹缓解病人体内的自身过度免疫反应。抑制肿瘤坏死因子和白介素IL-6的产生和释放，从而减弱细胞因子风暴。
对于新冠肺可能有效的证据1：
体外试验证明氯喹可以抑制SARS和MERS病毒。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4136071/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1232869/
对于新冠肺可能有效的证据2：
动物学实验表明，氯喹能够抑制人冠状病毒（HCoV-OC43）诱导的新生小鼠的死亡，在15mg/KG服用情况下，小鼠生存率为98.6%；在5mg/KG服用情况下，小鼠生存率为88%；在1mg/KG小鼠生存率为13%；而未给药组生存率为0%。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2715625/
对于新冠肺有效的证据3：
1. 北京佑安医院和中山大学附属第二医院开展了19例新冠肺患者的磷酸氯喹治疗试验，所有患者临床症状缓解或好转，17例患者核酸检测转阴，并有2 人出院、1 人达到解除隔离和出院标准。
http://www.xinhuanet.com/2020-02/13/c_1125569495.htm
2. 中山大学第五医院发现:使用磷酸氯喹治疗新冠肺的患者5天内咽拭子核酸阴转率高达50%（5/10）显著优于使用洛匹那韦/利托那韦者（3/15）。
http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=49263
多项用氯喹/羟氯喹治疗新冠肺的临床试验正在开展
安全性
急性使用氯喹/羟氯喹比较安全，长期使用可能导致视力受损等副作用。
硫酸羟氯喹与莫西沙星有药物互作，停用莫西沙星后才能使用。
结语
正值病毒肆虐之际，无论是瑞德西韦，还是氯喹都在理论上有效，但临床实践是检验药物有效性的唯一标准。
我们殷切地希望两种药物的试验结果早日公布。相对而言，氯喹已在临床使用超过50年，生产成本低。如果经证实对新冠肺炎有效，极有可能在治疗优先度上优于瑞德西韦。
本文发表于公众号“肾世风云”。
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