川崎病的诊断与治疗

2020-03-20 本文已影响0人 rochiman

川崎病的定义：

川崎病（Kawasaki disease，KD）主要发生于 5岁以下儿童，系病因不明的急性自限性血管炎。在发达国家，KD 已经成为儿童获得性心脏病的主要病因。未用IVIG治疗的病例中有25%会出现冠状动脉瘤，用IVIG后降至2-4%。

流行病学

KD 在日本和日裔儿童中更为流行，发病率呈逐年上升趋势，日本 2012 年＜5 岁儿童的发病率为 264.8/100 000。

复发率、病死率较前无明显变化，日本复发率为3%，病死率<0.1%

男:女 ≈ 1.5:1

川崎病导致的急性冠状综合征占40岁以下人群ACS的5%

已鉴定出数个易感基因，均为免疫相关

病理

在急性发热期累积所有中等大小的动脉（肌性动脉）

3个病理过程：坏死性动脉炎（发热2周内，中性粒细胞，动脉瘤形成相关，仅留下完整的外膜），亚急性/慢性血管炎（淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞和少量巨噬细胞，发热后首个2周到数月），血管腔内肌纤维母细胞增生（LMP，2周到数月，引起动脉狭窄）

直径大于8mm或Z-score大于10的动脉瘤不能恢复，但也极少破裂，更多的是渐进性狭窄闭塞（LMP和血栓形成导致）

心包炎和心肌炎是由亚急性/慢性炎症导致，常集中在冠脉周围

KD病理

诊断：

发热 5 d 以上和≥ 4 项主要临床特征确诊 KD（完全性KD即complete KD、typical or classic KD）。

①手足改变，急性期 :手和脚出现红斑和水肿。恢复期 :指尖皮肤的膜状脱屑。

②皮肤多形性红斑

③双侧球结膜无痛性、无分泌物性充血

④嘴唇和口腔变化：嘴唇可见红斑和皲裂, 草莓舌及口咽部粘膜的弥漫性充血

⑤颈部淋巴结肿大( 直径≥1 .5cm) 通常是单侧

若不满足4条以上主要临床表现则需要考虑不完全性KD即incomplete KD or atypical KD

主要表现可在不同病程中出现； ≥ 4 项主要临床特征，尤其是出现手足潮红硬肿时，热程 4 d 即可以诊断；对于症状典型者，有经验的医生可以在热程 3 d 作出诊断。发热 7 d 后自愈者不能除外 KD 诊断

KD主要临床表现

Hedrich C M, Schnabel A, Hospach T.Kawasaki disease[J]. Frontiers in pediatrics, 2018, 6: 198.

McCrindle B W, Rowley A H, Newburger J W,et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: ascientific statement for health professionals from the American HeartAssociation[J]. Circulation, 2017, 135(17): e927-e999.

不完全 KD：

定义：儿童发热≥5 d，具备 2 或 3 项主要临床特征，除外渗出性结膜炎、渗出性咽炎、溃疡性口腔炎、大疱性或水疱性皮疹、全身淋巴结肿大或脾肿大；婴儿发热≥7 d 且无其他原因可以解释者，需要考虑不完全 KD 的可能。

如果相关实验室化验检查及超声心动图检查达到标准（图 1），则可确诊不完全 KD。

有诊断意义的指标包括白细胞总数升高、C-反应蛋白（CRP）升高、红细胞沉降率（ESR）加快、血小板升高、转氨酶升高、低白蛋白血症、无菌性脓尿、脑脊液单核细胞增多等，但是N-末端 B 型脑钠肽（NT-BNP）升高提示心脏受累，但并不能用于KD 诊断。

不完全KD诊断流程图

需考虑KD：

＜6 个月婴儿长时间发热、易激惹；婴儿长时间发热伴不明原因的无菌性脑膜炎；婴儿或儿童长时间发热及不明原因或培养阴性的休克；婴儿或儿童长时间发热及颈部淋巴结炎抗生素治疗无效；婴儿或儿童长时间发热及咽后壁和咽旁蜂窝织炎抗生素治疗无效。

冠状动脉的Z值计算（参考深圳市儿童医院的冠状动脉正常参考值回归方程式及其均方误差）

$Z=[M-y]/\sqrt{MSE}$

M为实测值，y为预测平均数，MSE为均方误

$BSA(m^2)=0.024265\times H(cm)^{0.3964} \times Wt(kg)^{0.5378}$

BSA: body surface area，体表面积

$Z_{LCA}=[LCA-(-0.368+4.898 \times \sqrt{BSA}-1.761 \times BSA )]/0.324$

$Z_{LAD}=[LAD-(-0.383+4.226 \times \sqrt{BSA}-1.571 \times BSA )]/0.289$

$Z_{RCA}=[RCA-(-0.577+5.032 \times \sqrt{BSA}-2.189 \times BSA )]/0.332$

范舒旻,夏焙,陈伟玲, 等.川崎病患儿超声心动图冠状动脉内径Z值分析[J].中华医学超声杂志（电子版）,2014,(7):531-536.

国外计算公式见：

http://parameterz.blogspot.com/2008/12/coronary-artery-z-score-menu.html

Z值分类

Z 值 2.0～2.5是近端冠状动脉的临界值，远端冠状动脉及其他非冠状动脉血管≥相邻内径的 1.5倍定义为异常。

依据 Z 值对冠状动脉异常的分类：

（1）无受累：Z 值＜2；

（2）仅扩张：Z 值 2～＜2.5；或初始 Z 值＜2，随访中 Z 值下降幅度≥ 1；

（3）小型冠状动脉瘤：Z 值≥ 2.5～＜5；

（4）中型冠状动脉瘤：Z 值≥ 5～＜10，且内径绝对值＜8 mm；

（5）巨大冠状动脉瘤：Z 值≥ 10，或内径绝对值≥ 8 mm。

Z 值，即体表面积校正的冠状动脉管腔内径来评估冠状动脉异常，而不是只考虑冠状动脉内径的绝对值。Z 值的提出基于有关 Z 值评估方法的研究，其中 Kobayashi等及 Dallaire 等的研究源于大样本人群及严谨的统计学模型，更具有科学性。但不同人群、不同的评估系统存在差异性。另外需要注意的是，准确测量冠状动脉内径、身高、体重对Z 值非常重要。

80%以上冠状动脉病变始于病程 10 d 内。

Z 值＜2.5 的冠状动脉扩张最常见，大部分可在 4～8 周完全恢复（说明冠状动脉瘤不是非常多）。其发生率高达 32%～50%，比之前我们想象的要高。

部分患者冠状动脉内径虽在正常范围，但病程中自身对比较前有回缩，也提示病初存在冠状动脉扩张。

严重冠状动脉受累（极度扩张或巨大瘤）通常无典型临床症状，除非因严重的冠状动脉内血流紊乱或血栓形成导致心肌梗死时出现相应临床表现。

急性期冠状动脉快速扩张时，冠状动脉瘤破裂继发心肌梗死和心包填塞的报道罕见。

治疗

IVIG 无反应患者于初次注射完 IVIG 后仍持续发热 36 h 或以上，或者再度发热。其发生率为 10%～20%。IVIG 无反应者并发冠状动脉病变风险较高。

初始治疗

KD 治疗的目标是降低炎症反应、预防血栓形成。一旦符合诊断尽早治疗。

主要治疗：IVIG 2.5g/瓶需要￥500+，IVIG：单剂 2 g/kg，10～12 h 持续静脉输入（临床上有的分2天打，第一天1g/kg，第二天1g/kg）； IVIG 副反应，包括Coombs 阳性的溶血性贫血（尤其 AB 血型者）、无菌性脑膜炎（停药后很快恢复，无神经系统并发症）。除无反应型外，一剂即可。

病程 10 d 内诊断的患者：应尽早使用 IVIG（2004 年版曾指出热程 5 d 内应用IVIG 并不能够降低冠状动脉病变发生率，且有发生 IVIG 无反应风险。本次《声明》未再强调此点）

病程 10 d 以后诊断的患者： ESR 增快或CRP＞30 mg/L 伴发热或冠状动脉瘤（Z 值≥ 2.5）者，需应用 IVIG；无发热、炎性指标正常、冠状动脉正常者，不用 IVIG。若炎性指标正常，但仍发热，或伴冠状动脉扩张者，新《声明》中未给出具体建议。红细胞沉降率在 IVIG 治疗后会加速，不能用于评估 IVIG 治疗反应

阿司匹林：初始剂量美国 80～100 mg/（kg·d），日本、西欧30～50 mg/（kg·d）【我国采用此方案】，研究证实两种方案无差异。在热退 48～72 h 或病程14 d 后改为小剂量 3～5 mg/（kg·d），6～8 周且冠状动脉恢复正常后停用。

对预估并发冠状动脉瘤或 IVIG 无反应高风险患者，初始治疗可以联合辅助治疗，包括激素、英夫利昔单抗和依那西普。

激素适应症：预估 IVIG 无反应和冠状动脉瘤高风险患者的初始治疗；合并休克综合征（血管外周阻力降低，而非左室收缩力下降，为中度休克，需要扩容、血管活性药物及转入重症监护室）；合并巨噬细胞活化综合征。

英夫利昔单抗（很少用，一般加激素即可）

为 TNF-α单克隆抗体，能将IVIG 无反应率从 20%降至 5%。其能降低炎症水平，但不能抑制血管炎。新《声明》提到，目前有关于英夫利昔单抗联合 IVIG 治疗的报告，但并不能防止再次发热。

依那西普

是一种可溶性 TNF 受体，目前有一项 15 例病人的开放性研究。剂量为 0.8mg/kg，IVIG 后 1 次，1～2 周后 1 次，Ⅲ期随机、安慰剂、对照试验正在进行中，具体用药建议尚需等待临床试验结果。依那西普的优势是半衰期短，有利于继发感染的控制。但可溶性受体只能与循环中TNF-α结合，不能与细胞 TNF-α结合，因此会降低其抗炎效用。

单次甲泼尼龙冲击联合IVIG 治疗不应作为常规方案；对预估并发冠状动脉瘤或者 IVIG 无反应高危患者，初始治疗可以考虑糖皮质激素（如 2～3 周逐渐减停）联合 IVIG（2 g/kg）以及阿司匹林的治疗方案

IVIG无反应型的患者可选择以下方案

（1）应用第二剂 IVIG（2 g/kg）

（2）大剂量甲泼尼松龙冲击治疗

（3）较长时间（2～3周）泼尼松龙或泼尼松联合IVIG（2 g/kg）及阿司匹林

（4）英夫利昔单抗：为TNF-α单克隆抗体。可替代第二剂 IVIG 或激素。

（5）环孢霉素：主要抑制钙神经素-NFAT通路。可用于第二剂IVIG、英夫利昔单抗、激素治疗无效的难治性 KD。（6）免疫调节单克隆抗体（除 TNF-α拮抗剂）、细胞毒性药物、血浆置换可考虑用于第二剂 IVIG、长时间激素治疗、英夫利昔单抗无效的难治性患者。

冠状动脉瘤患者血栓预防及溶栓治疗

急性期最严重的并发症是冠状动脉血栓性闭塞导致心肌梗死或猝死。

在冠状动脉瘤快速扩张期未能有效增加抗血栓治疗强度，是导致心血管突发事件的重要原因。

儿童和婴儿心肌梗死通常无症状或者症状不特异，因此，心功能突然恶化及心电图变化应警惕冠状动脉内血栓形成。

抗血小板药物是冠状动脉瘤患者的标准治疗。

对于小型冠状动脉瘤，阿司匹林可达到预防血栓形成的效果；

对于中型冠状动脉瘤，有研究提出，阿司匹林可与噻吩吡啶类（如氯吡格雷）联合（也可用双嘧达莫/潘生丁），以拮抗二磷酸腺苷（ADP）介导的血小板活化；

对巨大冠状动脉瘤者，应给予抗血小板联合抗凝治疗。

KD的远期管理

始于急性期末，即病程的4～6周。此时急性期的症状和体征已经缓解，冠状动脉受累也达到了最大程度。

远期管理的目标是防止血栓形成和心肌梗死，保持理想的心血管健康。血栓预防和冠状动脉监测是远期管理的基石。

随访中，异常的冠状动脉虽然回缩，但结构和功能已发生改变，远期有硬化和狭窄风险。

Manlhiot C 等2010 年报道1990-2007年1356 例 KD 患者最长随访 15 年，心肌梗死发生率Z 值＜10 且内径＜8 mm、Z 值≥ 10 且内径＜ 8 mm、Z 值≥ 10 且内径＞8 mm 者分别为 1%、29%、48%。

危险分层对应的远期评估和血栓预防及药物治疗方法

冠脉异常危险分层

基于危险分层的远期评估

基于危险分层的长期血栓预防及药物治疗方法