2022-08-11

Nat Immun| 肿瘤浸润巨噬细胞的复杂作用

原创 珍奇 图灵基因 2022-08-11 11:37 发表于浙江

收录于合集#前沿分子生物学机制

撰文：珍奇

IF：31.25

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亮点：

本篇综述介绍了单核细胞和组织驻留巨噬细胞（TRM）的来源及免疫作用，结合肿瘤发生发展过程讨论了肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的免疫异质性，并基于癌症免疫编辑学说对未来治疗干预措施进行了展望。

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境（TME）中最丰富的先天免疫群体。在造血系统中，巨噬细胞专门负责检测、吞噬和破坏细菌和其他有害微生物、凋亡细胞和代谢副产物。与这些健康的巨噬细胞功能相反，TAMs支持癌细胞生长和转移，并对TME的适应性免疫细胞介导免疫抑制作用。2022年7月25日，《Nature Immunology》杂志发布了一篇名为“The complex role of tumor-infiltrating macrophages”的综述。该文章概述了TAMs的特征，并讨论了其癌症相关了病理生理适应性新机制，为癌症治疗提供了新目标。

TAMs是TME中最丰富的免疫群体，占造血细胞的约50%，具有从抗肿瘤性到促肿瘤性的高度异质性。抗肿瘤性TAMs保留了抗原呈递细胞（APC）的特性，包括MHCII的高表达、吞噬和杀伤肿瘤的活性。抗肿瘤性TAMs分泌促进炎症的细胞因子，支持和激活适应性免疫细胞。相反，促肿瘤性TAMs具有免疫抑制作用，其特点是MHCII的低表达和抑制性分子的表达（如PD-1、PD-L1、VISTA、B7-H4和Tim3）。TME中肿瘤分泌的可溶性因子和代谢物已被广泛研究，并在其中发现针对促进TAMs的促肿瘤性特征。由于TAM的可塑性，不同亚群特性将作为癌症的潜在治疗目标。

经典与非经典单核细胞

在携带肿瘤的宿主中，普通髓系祖细胞（CMPs）和粒细胞-巨噬细胞祖细胞（GMPs）的经典Ly6C+单核细胞输出增加，强烈的激活信号导致骨髓祖细胞扩张和分化为成熟的单核细胞和粒细胞，并以此保护宿主。相反，由癌源性生长因子、细胞因子和DAMPs介导的持续低水平刺激驱动的骨髓造血过程中，骨髓祖细胞经历适度的扩张后分化受阻，并导致具有免疫抑制和肿瘤促进特性的骨髓细胞积累，这些细胞被称为骨髓源性抑制细胞（MDSCs）。在小鼠中，MDSCs包括两个主要亚群，即CD11b+Ly6ChiLy6G-单核MDSCs（M-MDSCs）和CD11b+Ly6CloLy6G+多核MDSCs（PMN-MDSCs），它们的形态和表型分别与正常单核细胞和中性粒细胞类似。

非经典的巡逻单核细胞（Patrolling monocytes）介导免疫监视，对癌症的发展有保护作用。在肿瘤宿主体内，巡逻单核细胞在转移部位聚集，协调IL-15介导的NK细胞的招募和激活，从而抑制癌症的入侵和生长。缺乏巡逻单核细胞的小鼠，其NK细胞的激活和积累受到影响，并出现多发性肺转移。虽然巡逻单核细胞最初是保护性的，但来自骨髓（BM）的TAMs作用逐渐成为主导，导致原发性和转移性肿瘤的进展。在这些条件下，抑制BM来源的单核细胞聚集可以减少原发肿瘤和转移的负担。

图1. 在荷瘤宿主中，肿瘤释放因子驱动BM髓系祖细胞经典 Ly6C+单核细胞和mDSC的产生和输出增加

组织驻留巨噬细胞

所有健康的组织都有组织驻留巨噬细胞（TRMs），它们支持防御、平衡、维持组织的完整性和伤口愈合。在癌症演变过程中，TRMs首先受到癌症产生的可溶性因子和其他TME影响，经历了早期的炎症变化后，协助招募来自BM的单核细胞，促进TAMs的产生。在各种类型的癌症中，TRMs参与肿瘤进展的情况是不同的，TRMs在癌症生长中的作用具有器官特异性。

BM衍生的单核细胞转化为TAMs

肿瘤中骨髓细胞的招募及向TAMs的转化都需要整合素的激活。TME中产生的细胞因子和趋化因子（包括GM-CSF、IL-1β、SDF1α、VEGF、CSF1和CCL2）通过激活受体介导的信号事件，诱导a4b1整合素由内向外的构象变化，促进紧急骨髓造血、白细胞向肿瘤的运输与外渗，阻断这一途径可抑制肿瘤的炎症和生长。同一肿瘤内的TAMs亚群有可能在支持癌症生长方面具有不同的功能作用。表达血管生成素受体Tie2的TAMs亚群聚集在血管周围，它们支持血管生成、肿瘤生长和化疗后肿瘤复发。其他TAMs分化为转移相关的巨噬细胞，可护送远端部位的癌细胞并促进转移。TAMs亚群不同的空间分布和分子特性或许为研究者提供了多个治疗干预目标。

图2. 肿瘤中BM衍生单核细胞的募集及向TAMs的转化需要α4β1整合素的激活

原发性和转移性癌症中BM源性的巨噬细胞和TRMs

TRMs早在胚胎发育过程中就已定植于特定的组织生态位并具有自我更新能力，因此它们在癌症生长之前就已存在于转移的目标器官中，并可能介导局部组织的改变而促进转移。因此，TRMs可能会促进转移前生态环境的形成并支持转移性疾病的发展。目前已有多个研究支持这一观点，其中最有参考价值的相关研究是在脑部肿瘤背景下产生。通过对原发性和转移性人类脑瘤的免疫群体的详细分析发现，胶质母细胞瘤由TRMs、小胶质细胞和BM衍生的TAMs组成，而转移性脑瘤主要由BM衍生的TAMs组成，这与神经胶质瘤小鼠模型的发现一致。此外，与转移性肿瘤相比，人类胶质母细胞瘤的TME对小胶质细胞和BM衍生的巨噬细胞的基因调控模式是不同的。在肿瘤中募集的单核细胞来源和TRMs的转录印记提供了肿瘤特异性作用的重要证据，并为进一步调查奠定了基础。

癌症中的巨噬细胞多样性

巨噬细胞对微环境刺激的轻微改变具有遗传性的适应能力，包括营养物质、代谢物或氧气的瘤内梯度，这导致了不同癌症类型之间以及同一肿瘤内TAMs显著的多样性。先前的TAMs多样性被简化为一个概念，即TAMs具有类似于M2巨噬细胞的极化程序，并偏离M1极化表型。经典的M1极化是由CD80、CD86、MHCII、iNOS和CD68的表达来定义的，与TAMs吞噬癌细胞和招募T细胞的杀瘤功能相关。相反，M2极化的特点是CD206、CD204、VEGF、CD163和Arg-1的表达，并与免疫静止状态有关。M1-M2程序主要依赖于新陈代谢，因为促炎症的M1巨噬细胞由糖酵解支持，而抗炎症的M2巨噬细胞主要利用脂肪酸氧化（FAO）。尽管这一概念不再合适，但大多数研究继续利用M1-M2相关的标记物来描述TAMs，因为在肿瘤模型和人类癌症中，这些标记物的表达和预后之间存在着广泛的经验。

在过去的几年里，基因组学、单细胞RNA测序和飞行时间（CyTOF）技术的进展揭示了以前未曾预料到的TAMs的多样性。巨噬细胞现在可以根据表达的不同基因组合被分为多个不同的群组。在许多癌症中，TAMs的空间分布与它们不同的基因谱和特定的功能特性相关，包括肺癌、肾癌、脑乳腺癌和卵巢癌、头颈癌、黑色素瘤和结直肠癌。这种技术的发展可能会指导针对致瘤性TAMs的独特性质的新疗法的开发。

炎症和免疫抑制中的TAMs

炎症和癌症之间的关系已被广泛记录，是癌症进化的一个组成部分。之前的研究认为伤口无法愈合是肿瘤的表现之一，但事实上TME中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞浸润，组织重塑和凝血功能增强等特征，与伤口中观察到的组织损伤、炎症和愈合的顺序过程相反，即损伤和愈合的特征在TME中同时存在并持续存在。癌症相关的炎症可能是由可溶性因素引起的，如造血生长因子（如M-CSF、GM-CSF）、细胞因子（如IL-6、IL-1、IL-8）和趋化因子（如CCL2、CCL5、CXCL12），这些因子是由KRASG12D、p53、BRAFV600E和BRCA1驱动基因突变诱导表达的结果。

图3. 癌症相关的炎症是由癌细胞产生的造血生长因子、细胞因子和趋化因子引起的，是癌基因介导的恶性转化的结果

炎症的解决

一个关于TAM介导的癌症炎症机制的假设是：在癌症进化过程中，促炎症途径的调控可能会发生不明的修改。根据癌症免疫编辑学说的解释，免疫系统可以在免疫监视和消除阶段控制癌症的发展，此时癌细胞被成功识别和清除。巨噬细胞在这一过程中起着核心作用，它介导吞噬和清除癌细胞，并将癌症新抗原呈现给T细胞。在免疫介导的压力下，癌细胞进行免疫编辑，最初导致免疫平衡阶段，随后完全绕过抗原识别和抗肿瘤免疫反应机制，导致肿瘤逃逸。有可能在免疫平衡阶段，TAMs的特性随着其促炎症途径的日益激活而逐渐改变，但失去其功效。TAMs的促炎症和促溶解机制在空间上的异常和无序激活可能在促肿瘤性炎症中起着核心作用。

图4. 癌症免疫编辑过程中TAMs的变化

巨噬细胞在生理平衡和免疫中起着不可或缺的作用，但在癌症的背景下它失去了保护功能并成为了TAMs。TAMs为癌症在原发和转移部位的生长和侵袭提供了一个保护位，其独特的高度异质性为肿瘤治疗增添了可能。在未来研究中，如何在空间上引导干预措施且不影响健康的先天和适应性免疫细胞反应成为了巨大的挑战。

教授介绍：

Vassiliki A. Boussiotis，哈佛大学医学院医学教授。其课题组是丹娜法伯/哈佛癌症中心（DFCI/HCC）有关造血干细胞移植研究课题组之一。他们最终目标是将其在基础T细胞生物学方面的发现转化为诱导抗肿瘤免疫力、预防GvHD和改善异体造血干细胞移植后的免疫重建的新方法。目前正在从细胞和信号层面剖析PD-1介导的抑制T细胞激活的机制，研究参与调节激活和抑制性T细胞反应的机制和信号通路，这对调节T细胞反应的信号和分子途径的机理理解在癌症中具有重要的治疗意义。

参考文献：

Christofides, A., Strauss, L., Yeo, A. et al. The complex role of tumor-infiltrating macrophages. Nat Immunol (2022). https://doi.org/10.1038/s41590-022-01267-2