精准医疗是谁都要独一无二的治疗方法？共识分子分型了解一下！
△结直肠癌的共识分子分型（DOI:10.1016/j.gendis.2019.10.013）
CMS1型又被称为MSI免疫型，表现为高的MSI和CIMP（CpG岛甲基化表型，CpG island methylator phenotype），低的CIN（染色体不稳定性，chromosome instability）和强免疫原性。近70%的BRAF突变的患者都集中在这一型中。虽然高MSI的典型特征是高的基因突变率，但是除BRAF之外的其它常见CRC驱动基因，比如APC、TP53、KRAS、PIK3CA等的突变频率并不比其他类型高。这一类型肿瘤中常见的活化通路有JAK-STAT通路、Caspases通路等。肿瘤中常见免疫细胞的弥漫性浸润，主要为Th1细胞、细胞毒T细胞和NK细胞等；而且CTLA4、PD1、PDL1等免疫检测点分子高表达，具有高免疫原性，因此总生存和无进展生存较好，也是免疫检测点药物治疗的适宜人群。但此类患者一旦复发，其预后很差。
CMS2型又被称为经典型，表现为高CIN、低CIMP和MSI特征，因此肿瘤具有典型的上皮分化特征，并存在大量的体细胞拷贝数改变（somatic copy number alterations，SCNAs）。比较特征性的是这一类型中15%的患者都具有HNF4A基因的扩增，而且Wnt和Myc靶基因，以及很多癌基因如EGFR、ERBB2（Her2）、IGF2、IRS2、HNF4A和cyclins等过表达。常见的活化通路有EGFR和SRC通路、Wnt和Myc通路等。另外，此类肿瘤的免疫原性较低，但患者整体预后较好，即使是在肿瘤复发以后，其预后也优于其他类型的肿瘤。
CMS3型又被称为代谢型，表现为中等程度的CIN和CIMP，30%的个体还具有MSI特征，KRAS突变的患者也在此型中相对富集。此型患者最突出的特征是细胞代谢谱的改变和代谢重编程，各种糖、脂、氨基酸、核苷酸代谢均处于活跃状态，尤其是谷氨酰胺分解和脂肪生成通路异常活化。CMS3型肿瘤的免疫原性同样较低，但患者整体预后较好。
CMS4型又被称为间质型，表现为高CIN、低MSI和CIMP，它与CMS2型的主要区别是癌旁组织中有大量的基质细胞，如肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）；肿瘤组织中也有大量的炎症细胞浸润，如Treg细胞、髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）、单核细胞和Th17细胞等。由于CAFs分泌高水平的TGF-β，而炎症细胞产生大量的炎症和免疫抑制因子，如CXCL12、CCL2、IL-23和IL-17等，因此表现出促转移的免疫逃逸微环境。另外，TGF-β信号通路以及上皮间叶转换（epithelial-mesenchymal transition，EMT）、整合素通路、VEGF和VEGFR通路、细胞外基质重塑和补体介导的炎症通路等均在此型中处于活化状态，因此患者的预后很差。
此外，这四种分型的CRC也具有较为鲜明的临床病理特征（表1）。CMS1型更常见于女性患者，肿瘤多位于右半结肠，直肠癌罕见，病理上多表现为中、低分化的实性和/或管状或粘液型；CMS2型多位于左半结肠，直肠癌所占比例较高，病理上多表现为中、高分化的复杂管状结构；CMS3型多位于右半结肠，病理上多表现为中、高分化的乳头状肿瘤；CMS4型中直肠癌所占比例较高，患者诊断时多为晚期，病理上多表现为中、低分化，并伴有高间质结缔组织增生反应。值得一提的是，绝大部分的直肠癌均为CMS2和CMS4型。
另外，通过对比管状腺瘤和无蒂锯齿状腺瘤的基因表达谱发现，无蒂锯齿状腺瘤中，TGF-β通路活化，依TGF-β通路活化程度的不同，可分别进展为CMS1和CMS4型肿瘤。通过BRAF激活突变建立的无蒂锯齿状腺瘤类器官体模型中，结合微环境中的高水平TGF-β信号，可直接驱动间质型CMS4样肿瘤的形成。
以上内容均来自文献[1].
其他文献讲的有一点点小差异，比如CMS3型，有文献说的是SCNA低、CIMP低。具体如下：
根据 Guinney 等人的基于转录组学的分类法，CMS1（MSI 免疫型）组占 CRC 的 14%，其定义是肿瘤表现出 MSI、CIMP 高表型、BRAF 基因突变、免疫浸润由T辅助1细胞和细胞毒性T淋巴细胞，并强烈激活免疫逃避途径。CMS2（经典型）组是最大的组，占 CRC 的 37%。CMS2 组由特征为体细胞拷贝数改变 (SCNA) 高、WNT 和 MYC 激活的肿瘤组成。CMS3（代谢型）组代表 13% 的 CRC，描述了混合 MSI 状态的肿瘤，通常是 SCNA 低和 CIMP 低，具有 KRAS 基因突变和代谢失调。CMS4（间充质）组占 CRC 的 23%，这些肿瘤通常被定义为 SCNA 高、TGF-β 激活并具有间质浸润和血管生成能力。
所以，如果要深究，大家可能还是得看最权威的那篇文献[3]。
参考文献
1. 孙玉琳, 赵晓航. 结直肠癌的分子分型及精准医学时代展望. 中华结直肠疾病电子杂志,2018,7 (5): 412-419；
2. Li X, Larsson P, Ljuslinder I, et al. A modified protein marker panel to identify four consensus molecular subtypes in colorectal cancer using immunohistochemistry[J]. Pathology-Research and Practice, 2021, 220: 153379.
3. GuinneyJ, DienstmannR, WangX, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer [J]. Nat Med, 2015, 21(11):1350-1356.
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