ROH和UPD

2023-11-15 本文已影响0人晓佥

定义

ROH(纯合区域)：是指拷贝数正常状态下(2个拷贝),一定范围内连续的等位基因序列都是纯合子而无杂合子的区域。
UPD(单亲二体)：两条同源染色体全部或部分同源区域片段都只是来自于一个亲本而不是分别从父母双方遗传而来。
当UPD来自同一亲本的同一条染色体时，称为单亲同二体（iUPD或isoUPD）。当UPD 来自同一亲本的一对同源染色体时，称为单亲异二体（hUPD或hetUPD）。此外，根据UPD来源亲本的不同，又分为母源UPD（matUPD）和父源UPD（patUPD）。由于减数分裂过程中交叉互换（crossover）造成染色体的某个区域产生的UPD又称为片段型UPD（segUPD）。不是所有的UPD都有致病性，当UPD所覆盖的染色体区域存在隐性遗传的致病位点或印迹效应（imprinting effects）时，则可能导致各种疾病。

ROH资料

可参考：https://www.jianshu.com/p/5f5d78def191

检测ROH的方法--PLINK

目前使用最多的检测方法为PLINK中采用的观测法。
PLINK采用一个固定大小的滑窗，对每条染色体进行扫描，以寻找连续的纯合SNP。 PLINK首先计算包含某个SNP的完全纯合滑窗的比例，如果该比例超过事先设定好的阈值，那么这个SNP就被认为是在一段ROH中。在每个滑窗中可以指定一定数量的缺失或是杂合的SNP，以包含基因定型错误，失败或是稀有变异等情况。最后，如果在某个片段中连续纯合SNP的数量超过一个数量或距离阈值（SNP数量或是染色体的距离），那么就可以判定这个片段是ROH。

plink \
        --bfile ${input} \
        --homozyg \
        --homozyg-density 50 \ 一段ROH中每50kb必须有1个SNP
        --homozyg-gap 100 \ 如果连续两个SNP的间隔大于100kb，那么就不能归为同一个ROH
        --homozyg-kb 500 \ 只检测长度大于500kb的ROH
        --homozyg-snp 50 \ 只检测长度超过50个SNP的ROH
        --homozyg-window-het 1 \ ROH滑窗中可以允许有一个SNP位点为杂合
        --homozyg-window-snp 50 \ 滑窗大小为50个SNP
        --homozyg-window-threshold 0.05 \ 包含某个SNP的完全纯合滑窗的比例至少为5%
        --out ${output}

检测ROH的方法--gemini

纯合子序列是纯合子基因型的长片段，反映了血统相同的片段，是血缘关系或自然选择的结果。血缘关系提高了罕见隐性疾病（如囊性纤维化）的发生率，这些疾病代表了强有害突变的纯合子。因此，识别这些序列具有医学价值。

gemini检测ROH

UPD发生机制

UPD的发生机制

三体自救过程，减数分裂过程中同源染色体或姐妹染色单体不分离导致的二体型配子与正常单体型配子受精结合形成三体合子。由于自救，卵裂过程中随机丢掉其中一条染色体。如果丢失的是来自正常单体型配子的那条染色体，三体合子变成单亲二体。一般而言，不分离发生在第一次减数分裂时，形成的是单亲异二体，发生在第二次减数分裂时，形成的是单亲同二体。大多数不分离出现在母源的减数分裂I期，三体由两个不同的母源同源染色体和一个父源染色体组成更常见。后续的三体拯救是通过失去一条父源染色体实现的，这样就使母源单亲异二体更常见。由于减数分裂过程中同源染色体或姐妹染色体单体重组，通常会导致受影响染色体上出现一个或多个纯合子区，但在重组被抑制的着丝粒周围杂合性保留。同理，单亲同二体也通常不完全表现为纯合子。此外罗伯逊易位携带者，其胎儿发生UPD风险增高。
单体自救过程，缺体配子与正常配子受精结合形成单体合子，在卵裂过程中，单体复制变成二体。一般为单亲同二体，且单体自救将导致完全等位体，没有杂合子区。通常情况下是母源性染色体不分离产生缺体配子，此外绝大多数的单体自救中的等臂染色体为父源。
有丝分裂重组，一般形成片段的UPD ，影响染色体的末端区域。作为合子后事件，由于早期胚胎发生中的染色单体之间的有丝分裂重组，一般为嵌合体。

UPD的资料补充

UPD的致病机理

多数的UPD并不致病， UPD的致病机理包括以下四个方面：第一、涉及遗传印记：6、 7、 11、 14、 15、 20号染色体，因遗传印记原因而致病。第二、常染色体隐形遗传病：任一染色体的UPD都会增加隐性遗传病的风险，它会使父母一方为携带者时子代发病。单亲异二体时也可能出现，如前所述在亲本配子发生减数分裂时重组交叉可能产生单亲同二体区域。第三、X染色体的 UPD可能导致 X连锁隐形遗传疾病在女性中发病。第四、如果男性的两条性染色体均遗传自父亲，除可致Y连锁遗传病外，还可能导致父传子的X连锁疾病。

流行病学特征

总体而言，UPD的发生率约为 1/2000。非同源染色体（例如， der[13； 14]）之间的罗伯逊易位（新发或遗传）携带者，其胎儿发生 UPD的风险约为 0.6%。对于同源染色体近着丝点重排的平衡携带者（其中大多数是新发的等臂染色体），其胎儿中发生 UPD的风险约为 66%。遗传印记或隐性遗传引起具有临床表现的 UPD的患病率约为 1/3500-1/5000。

UPD的检测方法

最为经典的为STR分析， STR标记物在整个基因组中非常丰富，许多具有非常高的杂合度，它反映群体中等位基因频率的差异。具有 SNP探针的 CMA平台也可以用于 UPD的检测，全外显子组或全基因组测序通过对算法的调整也可能有所发现。此外对于印记基因疾病，甲基化PCR 和MLPA 对于病因检测有一定意义，原理是分析染色体较大区域（通常是几兆碱基）内的差异甲基化区或印记中心甲基化状态。

参考文章：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7118024/
https://www.gimjournal.org/article/S1098-3600(21)01179-5/fulltext
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29335644/
https://gwaslab.org/2021/10/15/runs-of-homozygosity/

参考软件：

https://github.com/kyauy/UPDio
https://github.com/arq5x/gemini