在神经元之外，星形胶质细胞是如何导致大脑疾病的？

我们都知道，大脑中最重要的是神经元，它们负责了我们的思考、记忆、工作等重要活动。也正因此，大多数脑部疾病也是因为神经元出了问题。而大脑中的另一种含量丰富的细胞——星形胶质细胞（astrocyte），往往被忽视了。近年来，科学家们发现，星形胶质细胞在大脑发育和相关疾病中发挥着关键作用。例如，缺少星形胶质细胞的情况下，神经元无法形成连接和信息交流。将受疾病影响的星形胶质细胞与健康的神经元混合，这些神经元也将出现疾病迹象。而出现神经发育障碍影响的神经元与健康的星形胶质细胞接触，神经元的功能将得到改善。但科学家们尚未确定这些功能究竟是由星形胶质细胞中的哪些分子负责的。2022年8月30日，索尔克研究所的 Nicola Allen 等人在 Nature Neuroscience 期刊发表了题为：Aberrant astrocyte protein secretion contributes to altered neuronal development in multiple models of neurodevelopmental disorders 的研究论文。该研究表明，大脑中星形胶质细胞产生的一种蛋白——胰岛素样生长因子结合蛋白2（IGFBP2），会干扰Rett综合征、脆性X染色体综合征、唐氏综合征这些神经发育障碍疾病小鼠模型的神经元发育，而阻断 IGFBP2 则可以减少小鼠大脑中的疾病迹象。

该研究的领导者 Nicola Allen 副教授表示，这些发现是研究大脑中所有细胞（不仅仅是神经元）如何在神经发育障碍中相互作用的的一部分，这为通过靶向星形胶质细胞来治疗神经发育障碍疾病的潜在疗法打开了大门。Nicola Allen在这项最新研究中，研究团队从具有导致Rett综合征、脆性X染色体综合征、唐氏综合征的基因突变小鼠或健康小鼠的发育中的大脑中分离出星形胶质细胞和神经元。然后他们确定了每组星形胶质细胞产生的1235种不同蛋白质的水平。他们发现，这三种疾病小鼠模型中的每种疾病中都存在数百种蛋白质水平异常，所有三种疾病共同拥有120种蛋白质水平异常，其中88种蛋白质水平高于正常水平，32种蛋白质水平低于正常水平。

该论文的第一作者 Alison Caldwell 表示，在这些疾病之间竟然有着如此多的共有的蛋白质水平变化，而且星形胶质细胞的蛋白质水平出现了非常多的变化，这突出了星形胶质细胞对正常神经元发育的重要性。胰岛素样生长因子（IGF）可以减轻患有神经发育障碍的小鼠的疾病症状。长期以来，科学家们一直认为这种治疗方法之所以有效，是因为神经发育障碍的神经元无法产生足够的 IGF，而这项最新研究则提出了一个完全不同的解释。研究团队发现，Rett综合征、脆性X染色体综合征、唐氏综合征的基因突变小鼠模型的星形胶质细胞都会高水平表达胰岛素样生长因子结合蛋白2（IGFBP2），而它能够阻断胰岛素样生长因子（IGF）。这项研究告诉了我们，事实上神经元正在大量制造胰岛素样生长因子（IGF），只是它们无法到达需要的位置发挥作用，这是因为星形胶质细胞制造的胰岛素样生长因子结合蛋白2（IGFBP2）干扰了 IGF 的作用。进一步研究显示，星形胶质细胞产生的过量 IGFBP2 蛋白会减缓神经元生长，而阻断 Rett综合征的星形胶质细胞产生 IGFBP2 蛋白，则会增强神经元生长。此外，对Rett综合征小鼠进行 IGFBP2 抗体治疗时，它们大脑中的疾病迹象会减少。

该研究还发现，增加的 BMP 信号是包括 IGFBP2 在内的蛋白质水平变化的上游影响因素，而且，阻断Rett综合征和脆性X染色体综合征的星形胶质细胞中的 BMP 信号会逆转对神经突生长的抑制作用。Nicola Allen 副教授表示，将这一发现应用到人类疾病治疗中，还有很长的路要走，但这项研究很有希望，与其使用 IGF 进行全身性治疗，不如靶向大脑中星形胶质细胞的 IGFBP2。最后，研究团队表示，正在计划进一步实验以更好地了解 IGFBP2，同时也计划进一步研究在这些疾病模型的星形胶质细胞中发现的其他异常表达的蛋白质。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-022-01150-1