《破天机：基因编辑的惊人力量》

珍妮佛·杜德娜 塞缪尔·斯滕伯格

22个笔记

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>> DNA的信息最终被翻译为蛋白质的序列，这个过程遵循的是分子生物学的中心法则。首先，在细胞核内，DNA转录出一个临时拷贝，叫作信使RNA（mRNA）。信使RNA是一条单链，它的序列跟DNA模板是对应的（一个重要的区别是T被换成了>> U）。然后信使RNA被运送到细胞核外

>> 呈递到核糖体（合成蛋白质的工厂），信使RNA上的碱基信息被翻译成氨基酸信息，也就形成了蛋白质。翻译的过程遵循的是遗传密码表：每3个碱基组成了一个三联体密码子，它对应于一个特定的氨基酸（由于密码子有64种可能，而氨基酸有20种，因此一个氨基酸可能对应于多个密码子，此外，还有3个终止密码子代表终止信号）。核糖体从信使RNA的一端开始，逐个密

>> 细胞还有第二套用于修复双链断裂的分子机制——同源重组，它比异常重组要更精确、更有分寸，因为它只对序列特别相似的DNA片段进行重组。事实上，早期的基

  下篇 任务

>> 通过把CRISPR与其他遗传元件（比如抗病基因）组合起来，科学家不仅可以用CRISPR复制自身，而且能复制任何DNA序列

>> 研究人员面对的诸多难题包括：要选择何种类型的细胞进行基因编辑？是应该编辑体细胞，还是生殖细胞？这些正是当今医学界最重要的议题，也引发了最激烈的辩论

>> 更何况还要进入细胞内部。如何投递CRISPR？这是编辑体细胞的第一个巨大挑战。

现有的投递策略可以分为两大类：体内基因编辑，以及体外基因编辑

>> 在前者，CRISPR直接送到患者体内，等候它发挥效果；在后者，患者的细胞被提取出来，经过体外编辑之后再移植回体内。相对而言，体外编辑要更加容

>> 最有希望通过体外CRISPR疗法得到治疗的两种遗传病是镰状细胞病和乙型地中海贫血症，它们的病因都是血红蛋白的分子突变。

>> 基因编辑有可能解决这个问题，因为它用的是患者自身的干细胞，这样，患者既是供体，也是受体。如果医生从患者的骨髓里分离出干细胞，利用CRISPR修复其突变的乙型球蛋白基因，然后把编辑后的细胞输回患者体内，既不必担心供体来源的问题，也不必担心免疫排斥的问题。

>> 艾滋病毒攻击的正是人体的白细胞。正常情况下，白细胞表面的CCR5蛋白质是艾滋病毒入侵白细胞的几个关键部位之一，这些幸运儿的独特之处在于，由于CCR5基因内部缺失了32个碱基对，CCR5蛋白质出现了突变，变得更短了，这使得艾滋病毒无法在细胞表面“着陆”，因而无法感染细胞。

>> 一个办法是用CRISPR来靶向锁定艾滋病毒的基因，从患者的基因组中把入侵的DNA“揪”出来，从而保护患者不受艾滋病毒的威胁。另外一个办法叫作“激活并消灭”，它使用一种失活的CRISPR版本来主动唤醒休眠的病毒，然后再用现有的药物杀灭它们。

>> 首先，医生需要知道如何把CRISPR精确投递到病灶组织；其次，我们要保证这不会引起患者的免疫排斥反应；最后，Cas9蛋白质和向导RNA必须在人体内足够稳定，确保完成基因编辑。

>> 已经改造了许多特异性的病毒来向人体内投递DNA，而且不会感染宿主，因为它们的唯一功能就是运送研究人员装载上的治疗物质。

>> 用于投递遗传物质的病毒一般叫作载体。对体内基因编辑来说，一个特别有用的载体是腺相关病毒（AAV），这是一种无害的人类病毒。腺相关病毒会引起微弱的免疫反应，但不会导致任何疾病。这种病毒载体可以轻易地装载上治疗用的基因（包括编码Cas9和向导RNA的基因），而且可以把这些遗传物质有效投递到宿主细胞内。更重要的是，我们可以

>> 癌症始于DNA突变，有些是从出生时就有，有

>> 编辑最有潜力的一个应用是辅助近几年最受关注的一种疗法——免疫治疗。

免疫治疗是癌症治疗的一个革命性进展。它跟传统的癌症治疗方式，包括外科手术、放疗和化疗都有所不同，免疫治疗利用患者自身的免疫系统来围捕并杀死癌细胞，这称得上是一种典型的范式转移。

>> 癌症免疫治疗背后的核心观念是对

>> 人体免疫系统进行微调，特别是针对T细胞，这是免疫系统的大部队

>> 个潜在的突破是所谓“检查点抑制剂”（checkpoint inhibitors），这种药物可以阻断这种抑制作用，使免疫系统攻击癌细胞。另外一个办法是对T细胞进行遗传改造，使它们可以精确打击患者体内特定的癌细胞。其实这也是一种体外治疗，它叫作过继性T细胞疗法（adoptive cell transfer,ACT），正是在这里，基因编辑登上了舞台。

>> 过继性T细胞疗法的基本目的，是帮助T细胞更好地靶向锁定癌细胞。T细胞里引入了一个新的基因，它可以合成出一个新的蛋白质受体，这个受体经过特殊的设计，可以识别并靶向锁定癌症的分子标记。但是

  注释

>> CRISPR全称为clustered regularly interspaced short palindromic repeats，指成簇的、规律间隔的、短回文、重复序列

对crispr CAS9的发现及未来前景和担忧的自序文，作者系这些事情的亲历者，我们的未来何其具有想象力～基因编辑在遗传病、免疫疗法上的应用还是令人期待