5月最新6+生信，单细胞+空转分析MMP1+ 肿瘤细胞对肿瘤-免

01文章信息

发表杂志名称：Cell Death Discovery

中文标题：解码 MMP1 + 恶性亚群对肿瘤免疫相互作用的影响：来自单细胞和空间转录组学的见解

英文标题：Decoding the impact of MMP1+ malignant subsets on tumor immune interactions: insights from single-cell and spatial transcriptomics

影响因子：6.1

发表日期：2025 年 5 月 20 日

01研究概述

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基质金属蛋白酶 1（MMP1）通过酶促重塑细胞外基质（ECM），在肿瘤生物学和免疫调节中起关键作用，可促进肿瘤进展。本研究利用大规模单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和空间转录组学（ST），探究 MMP1 的表达、细胞定位及其对肿瘤进展和免疫调节的影响。结果表明，MMP1 在多种肿瘤类型中表达升高，且与转移潜能密切相关。高 MMP1 表达与上皮 - 间质转化（EMT）信号和 TNFα/NF-κB 通路的活性增加相关。此外，MMP1 + 恶性细胞与免疫细胞（尤其是巨噬细胞和 CD8+ T 细胞）存在显著相互作用：MMP1 表达与巨噬细胞浸润增强和 CD8+ T 细胞功能受损相关，形成免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。CXCL16-CXCR6 和 ANXA1-FPR3 信号轴是这些相互作用的关键介质。体外抑制 MMP1 可减少细胞侵袭、干性和增殖，同时增加活性氧（ROS）水平并促进细胞凋亡。本研究表明，MMP1 是 “肿瘤 - 免疫” 恶性循环的关键参与者，有望成为增强抗肿瘤反应和改善患者预后的治疗靶点。

*研究结果

图 1：MMP1 表达及其与肿瘤转移的相关性

作者通过泛癌分析发现，MMP1 表达与肿瘤细胞转移评分呈最强正相关，且在大多数肿瘤中显著上调（图 1A, B）。从纯合缺失到高拷贝数扩增，MMP1 表达水平呈持续上升趋势（图 1C）。MMP1 过表达的肿瘤显示出更强的免疫反应（图 1D）。空间转录组分析显示，MMP1 表达与恶性细胞的定位模式相似，高表达区域主要集中在一小部分恶性细胞群中（图 1E–M）。恶性区域（Mal）的 MMP1 表达显著高于非恶性区域（nMal）（图 1N）。这些结果表明，MMP1 + 恶性细胞亚群可能代表转移前群体，是肿瘤细胞转移的关键驱动因素。

图 2：MMP1 在肿瘤发生中的作用及其与关键信号通路的关联

作者通过基因富集分析发现，高 MMP1 表达与 EMT 和 TNFα/NF-κB 信号通路显著富集相关（图 2A, S3）。PROGENy 算法验证显示，高 MMP1 表达组中 TNFα 和 NF-κB 信号通路显著上调（图 2B–G）。多种肿瘤中，MMP1 与 TNF 表达呈显著正相关（图 2H, S4），且 MMP1 基因表达与 EMT 评分呈正相关（图 2I）。这些结果表明，EMT 和 TNFα/NF-κB 信号通路可能驱动肿瘤中 MMP1 的上调。

图 3：MMP1 + 恶性细胞与巨噬细胞、CD8+ T 细胞的相互作用

作者通过免疫浸润分析发现，MMP1 促进巨噬细胞浸润增加，同时减少 CD8+ T 细胞浸润（图 3A）。免疫周期分析显示，MMP1 在四种常见肿瘤类型中损害 T 细胞功能（图 3B）。单细胞分析显示，乳腺癌（BRCA）和结直肠癌（CRC）中，MMP1 表达主要定位于恶性细胞、巨噬细胞和 T 细胞（图 3C, D）。MMP1 + 恶性细胞比 MMP1−细胞表现出更强的细胞通讯传出信号（图 3E, J）。配体 - 受体通路分析显示，BRCA 中 MMP1 + 恶性细胞通过 CXCL16-CXCR6 信号轴对 CD8+ T 细胞、通过 ANXA1-FPR3 信号轴对巨噬细胞的调节作用显著强于 MMP1−细胞（图 3F），CRC 中也观察到类似结果（图 3K）。空间转录组分析显示，乳腺癌脑转移和 CRC 肝转移中，CXCL16-CXCR6 轴未促进 CD8+ T 细胞激活甚至发挥抑制作用（图 3G, H, L, M），而 ANXA1-FPR3 轴可能增强巨噬细胞活性（图 3I, N）。综上，MMP1 通过调控免疫细胞互作加剧免疫抑制微环境。

图 4：MMP1 激活 CXCL16-CXCR6 和 ANXA1-FPR3 通路在肿瘤进展和免疫调节中的作用

作者发现，MMP1 激活 CXCL16-CXCR6 轴可导致 T 细胞功能障碍标志物 CXCL13 和 PDCD1 上调，同时激活 ANXA1-FPR3 轴诱导巨噬细胞释放 TNF（图 4A–F, I–N）。MMP1 过表达与 EMT 标志物 SNAI1 和 VIM 的异常激活相关（图 4G, H, O, P）。泛癌单细胞分析显示，CXCR6 表达与 T 细胞耗竭密切相关，FPR3 与巨噬细胞的强关联凸显其在塑造肿瘤微环境中的重要性（图 4Q, R）。这些结果支持 MMP1 通过调控这两条信号轴驱动肿瘤进展和免疫调节（图 4S）。

图 5：TET1 和 KLF4 作为 MMP1 的关键转录调节因子及 TET1 突变在肿瘤进展中的作用

作者基于 KnockTF 2.0 数据库发现，TET1 是 MMP1 最显著的激活转录因子，KLF4 是最显著的抑制转录因子（图 5A, B）。TET1 在多种肿瘤中突变频率高，错义突变最为普遍（图 5C, S8）。基因突变和通路分析显示，BRCA、COAD、LUAD 和 KIRC 中，突变 TET1 与 EMT 通路显著相关（图 5D–G）。TET1 表达在部分肿瘤中升高，可能与肿瘤侵袭性相关（图 S9）。这些结果表明，肿瘤中 TET1 不稳定可能通过激活 MMP1 转录促进恶性细胞逃逸。

图 6：MMP1 表达的泛癌预后意义

作者通过泛癌数据集的差异表达分析发现，高 MMP1 表达组中显著上调的基因集与多种肿瘤类型的预后不良相关（图 6A–O）。结果表明，MMP1 表达水平可作为肿瘤预后的潜在生物标志物。

图 7：基于 MMP1 的治疗药物预测和药物敏感性分析

作者利用 Cmap 数据库和 XSum 算法预测，X4.5.dianilinophthalimide、fasudil、W.13 和 butein 是治疗 MMP1 高表达肿瘤的前四种适用药物（图 7A–M）。GDSC 和 CTRP 数据库分析显示，MMP1 表达升高与多种药物耐药相关（图 7N, O）。这些结果为 MMP1 高表达肿瘤的药物选择提供了参考。

图 8：MMP1 在介导 BRCA 和 COAD 恶性表型中的作用

作者通过 CancerSEA 数据库分析发现，MMP1 在 BRCA 和 COAD 中对细胞凋亡、增殖、干性和侵袭等恶性表型起关键作用（图 8A, H）。MMP1 敲低实验显示，与 siNC 组相比，siMMP1 组细胞侵袭能力显著降低、干性受损、ROS 水平升高、细胞凋亡增加且增殖速率下降（图 8B–G, J–N）。功能验证证实 MMP1 是肿瘤恶性行为的核心驱动因子，具有重要治疗潜力。

本研究通过单细胞和空间转录组学技术，系统解析了 MMP1 + 恶性亚群在肿瘤免疫互作中的关键作用。研究发现，MMP1 不仅通过降解细胞外基质促进肿瘤侵袭和转移，还通过调控 CXCL16-CXCR6 和 ANXA1-FPR3 信号轴，诱导巨噬细胞浸润增强和 CD8+ T 细胞功能耗竭，形成免疫抑制性微环境。此外，MMP1 表达与 EMT 和 TNFα/NF-κB 通路激活密切相关，并受转录因子 TET1 和 KLF4 的调控。功能实验证实，抑制 MMP1 可显著减弱肿瘤细胞的侵袭、增殖和干性，诱导细胞凋亡。本研究揭示了 MMP1 在 “肿瘤 - 免疫” 恶性循环中的核心地位，为开发靶向 MMP1 的抗肿瘤疗法、增强免疫治疗效果提供了新方向。