lncRNA：脂质代谢研究进展
文章：Long Noncoding RNAs: Advances in Lipid Metabolism
Abstract
lncRNA在调节细胞生长，凋亡，神经系统疾病进展和癌症转移等方面具有重要作用。lncRNA协调脂肪形成；脂肪酸，胆固醇，以及高密度和低密度脂蛋白（HDL和LDL）的形成。靶向在脂质代谢调节中起重要作用的几种转录因子：LXR、SREBPs、PPARg
Introduction
在高脂血症患者中，与脂质代谢有关的许多信号传导通路失调，导致循环脂质水平改变。而lncRNA靶向这些途径的关键成分。
长非编码RNA的生物学特征
鉴定lncRNA技术：核糖体足迹测定，来确定lncRNA是否被翻译。
lncRNA在物种间几乎没有序列保守性。而lncRNA的保守二级结构模型表明，不同的lncRNA可能具有相似的功能
根据其相对于邻近蛋白质编码基因的基因组位置，lncRNA可以分为内含子，基因间，双向，有义，反义，增强子和环状lncRNA。
环状RNA是存在环状结构，其中3‘末端与5’末端共价结合。其可充当细胞质microRNA海绵和核转录调节因子的功能，参与基因表达的调控。
核lncRNA，例如Xist ，可以通过调节染色质结构来调节基因转录。
胞质lncRNAs通过RNA-RNA相互作用调节靶mRNA的稳定性和翻译效率。
胆固醇和脂肪酸的代谢
脂质包括甘油三酸酯（TG），胆固醇，脂肪酸和磷脂。
乙酰辅酶A（AcCoA）是脂肪酸和胆固醇合成的重要前体分子。LXR 和SREBP是这些过程中最重要的调节因素。
SREBPs是涉及脂质代谢的多个基因的关键转录调节因子。SREBP-1a和SREBP-1c主要促进脂肪酸的合成。SREBP2通过甲羟戊酸途径从头进行生物合成以及通过低密度脂蛋白受体（LDL-Rs）吸收胆固醇。
LXRs是脂质激活的转录因子。LXRs可以通过限制胆固醇的生物合成，抑制胆固醇的摄取和增强胆固醇的外排来降低细胞固醇水平。
胆固醇和甘油三酸酯是脂质的两个主要成分，它们通过多种脂蛋白在血浆中转运。当脂质在血液中积聚时，活化的巨噬细胞主要通过CD36和清除剂受体摄取这些修饰的脂蛋白，并逐渐转化为泡沫细胞。泡沫细胞形成是动脉粥样硬化形成的早期事件。
脂质代谢中长非编码RNA的参与
单个lncRNA通常靶向多个mRNA，这些mRNA通常与相同的代谢途径相关。另外，每个mRNA通常被多个lncRNA靶向的，因此可以实现靶向mRNA的协同表达。
LXR，FXR和SREBP，以及清除剂受体CD36。这些调节分子以及各种lncRNA参与脂质代谢的编排。
长非编码RNA和胆固醇代谢
长非编码RNA和胆固醇合成
HMGCR是体内催化胆固醇从头合成的关键酶，该酶的上调会增加胆固醇含量。EGCG（天然化合物）显着降低了HMGCR的表达并增加了lncRNA AT102202的表达。沉默AT102202导致HMGCR表达明显增加。由于AT102202存在于HMGCR基因位点中，因此合理地暗示AT102202对HMGCR基因表达具有顺式作用。更好地了解天然化合物对参与胆固醇代谢的lncRNA的影响
lncRNA LeXis激活了LXR的活性（降低胆固醇水平）。LeXis在小鼠肝脏中的激活使HMGCR和SREBF2在内的胆固醇生物合成的表达降低，并降低肝脏和血浆中的胆固醇水平。机制：与胆固醇生物合成有关的转录因子RALY与相关的基因启动子相互作用，而LeXis降低了启动子的转录活性。
长非编码RNA和胆固醇外流
RCT（胆固醇逆向转运）是从血管巨噬细胞去除和运输多余脂质和胆固醇的代谢途径，巨噬细胞过多的脂质、胆固醇会造成斑块形成。
ABCA1（ATP结合盒转运蛋白A1)将多余的细胞胆固醇从细胞转运至其相应的载脂蛋白，ABCA1被多种lncRNA有效地靶向。
lnRNA DYNLRB2-2 增强泡沫细胞中ABCA1介导的细胞胆固醇外流
lncRNA RP5-833A20.1 通过增加miR-382水平抑制NFIA（不符合大多lncRNA-miRNA作用机制）。可以假设lncRNA RP5-833A20.1可能不直接调节miR-382，并且它们都参与脂质稳态的调节。lncRNA RP5-833A20.1可以降低ABCA1表达和胆固醇外排。
高水平的胆固醇还诱导肝细胞中lnc-HC表达，lnc-HC对LXR活性具有拮抗作用，lnc-HC与hnRNPA2B1形成复合物，并抑制胆固醇7α-羟化酶（Cyp7a1）和ABCA1。
lnc-HC抵消了LXR的影响，而LXR在高胆固醇条件下增加了Cyp7a1和ABCA1的表达。 Lnc-HC和LXR拮抗作用的合理解释是，它使细胞能够以最佳方式调节胆固醇代谢。
长非编码RNA和胆固醇摄取
LDL颗粒（携带胆固醇）通常通过低密度脂蛋白受体（LDL-Rs）从血液中清除。高脂血症患者的LDL-R被下调，LncRNA RP1-13D10.2可以提高LDLR的转录水平，该基因编码的功能受体能够吸收Huh7和HepG2中的血浆LDLC（低密度脂蛋白胆固醇）
VLDLR-AS1可能与miR-600相互作用，通过Wnt / b-catenin途径调节UCH-L1表达。
E330013P06可以增加巨噬细胞中CD36受体的表达，从而促进泡沫细胞的形成。 RNA敲除得出了相反的结论。
NEAT1可诱导斑块的形成对oxLDL介导的巨噬细胞摄取脂质的影响。是通过降低CD36的表达来抑制脂质的吸收。
长非编码RNA和胆汁酸排泄
胆汁酸可以清除过多的胆固醇，FXR是主要的胆汁酸传感器，调节与胆汁酸合成有关的基因：Cyp8b1和CYP7A1。
lncRNA lncLSTR可通过上调Cyp8b1调节TG（甘油三酯）清除。lncLSTR可以直接结合TDP43并增加Cyp8b1的表达，调节肝代谢和胆汁酸合成，以维持血浆脂质稳态。
H19的敲除降低S1PR2（参与细胞增殖、存活和转录激活）的表达，H19过表达阻碍ZEB1的抑制作用，促进肝纤维化。
MEG3促进PTBP1与Shp mRNA结合，从而导致胆汁淤积性肝损伤
长非编码RNA和脂肪酸代谢
HULC为最早鉴定出的肝特异性lncRNA，在肝癌中高表达。HULC在miR-9启动子处诱导CpG位点的甲基化，从而消除了miR-9介导的转录因子PPARA的失活。增加PPARA，ACSL1的表达，促进细胞内甘油三酸酯和胆固醇的积累。
MALAT1通过抑制SCD1，FAS，ACC1和ACLY增加核SREBP-1c蛋白和肝脂质蓄积。
lncHR1抑制SREBP-1c和FAS的肝激活，减少TG合成和脂滴lipid droplet（LD）形成。
Gm16551抑制SREBP1c活性，增加血浆甘油三酯（triglyceride）水平。
SPRY4-IT1敲低促进了Lipin 2（脂质磷酸酶脂蛋白2的积累，该酶将磷脂酸酯转化为二酰基甘油，导致脂肪酰基链和三酰基甘油（TAG）增多）的积累。SPRY4-IT1通过与LPIN2结合来防止细胞凋亡。
长非编码RNA和脂蛋白形成
大多数lncRNA是NAT（天然反义转录物，反义链：转录模版），可以与它们相应的有义mRNA（有义链，无转录功能的编码链）部分或完全结合，从而调节基因在细胞核和细胞质中的表达。
APOA1-AS为ApoA1基因座中的反义转录物。APOA-I对于将多余的胆固醇从周围组织运输到肝脏进行HDL分解代谢（HDL高密度脂蛋白，运输脂质，减少脂质在巨噬细胞的积累）至关重要。APOA1-AS过表达可抑制APOA1的表达和HDL的形成。
APOA4-AS可通过与稳定mRNA的HuR蛋白相互作用来稳定APOA4有义mRNA（APOA4是HDL和富含甘油三酸酯的脂蛋白颗粒的主要成分）的表达，敲除HuR会显着下调APOA4和APOA4-AS的表达，导致ob / ob小鼠血清总胆固醇（TC）和甘油三酸酯（TG）浓度下降。
长非编码RNA和磷脂
LOC100506036可以调节SMPD1（SMPD1可调节T细胞分化、细胞毒性颗粒的释放和IL-2分泌）的表达，并可能驱动RA（类风湿性关节炎）的炎症过程。
HULC通过miR-107 / E2F1 / SPHK1途径（SphK / S1P的作用包括预防细胞凋亡，保护线粒体系统，维持血管形成和减轻炎症）刺激肿瘤血管生成。
Khps1（SPHK1的反义RNA）促进SPHK1表达，抑制E2F1诱导的凋亡。
SNHG14通过调节miR-145-5p / PLA2G4A轴来增强MC激活（激活的MC在缺血性中风后会释放多种促炎性细胞因子，从而加剧神经元损伤 ）。
LINK-A直接与PIP3和AKT（PI3K产生的PIP3被认为是多个信号网络中的第二信使，）的PH域结合，促进AKT-PIP3相互作用，通过PI3K/AKT信号通路抑制凋亡，导致肿瘤发生。
长非编码RNA与脂肪形成
脂肪组织由三种类型的脂肪细胞组成：白色(WA)、棕色(BA)、米色（beige A）。
人和鸡的脂肪为白色脂肪（人和鸡将金黄色的类胡萝卜素转化为脂溶性维生素A能力比较弱，也不能较快分解代谢掉那些无法转换成维生素A的类胡萝卜素，就会有比较多的金黄色类胡萝卜素储存在脂肪细胞中，使得本来应该是白色的脂肪组织呈现黄色。）
白色脂肪组织（WAT）将甘油三酯（TG）储存在脂滴（LD）中。
SRA通过促进c / EBPa和PPARg以及AdipoQ（脂联素）和FABP4的表达增加，促进间充质前体细胞向脂肪细胞的分化。
PU.1 AS lncRNA通过与PU.1 mRNA（PU.1抑制分化）形成RNA双链，抑制PU.1 mRNA的翻译。1⃣️敲减PU.1 AS lncRNA时，C / EBPa和PPARg的基因表达降低。2⃣️当PU.1 shRNA处理时，FAS和PPARg的表达明显上调。
NEAT1与miR-140相互作用促进脂肪生成。
lncRNA ADINR从C/EBPa基因上游约450 bp转录，在脂肪形成分化过程中转录激活C/EBPa促进脂肪生成。
HOTAIR通过增加AdipoQ（脂联素）和FABP4以及PPARg和LPL促进前脂肪细胞分化。对腹前脂肪细胞的增殖速率没有影响，HOTAIR可能是通过lncRNA-蛋白质相互作用调节白色脂肪形成。
lnc-U90926可能通过抑制PPARg的转录活性抑制细胞分化。
棕色脂肪组织（BAT）和米色脂肪燃烧产生热量
lnc-BATE1的棕色前脂肪细胞特异性敲低可减少脂肪形成标记（AdipoQ，PPARg和C / EBPa）和常见的棕色脂肪标记（例如PGC1a，PRDM16和UCP1）的表达，而对脂质蓄积的影响很小。
Blnc1敲低可防止棕色脂肪形成，而Blnc1的过表达促进分化的棕色脂肪细胞中脂质的积累。Blnc1能够结合转录因子EBF2来诱导产热基因程序，从而促进棕色脂肪形成。
当前的挑战和未来展望
大多数lncRNAs显示不同的物种特异性表达模式，相对较差的序列保守性阻碍了lncRNA功能的解释。很难预测可能影响lncRNA功能的二级和三级结构。RNA的主要功能可能由三级结构驱动。
CRISPR / Cas9基因靶向工具可用于抑制lncRNA的表达。
