日更07—肺炎球菌疫苗的一些知识

肺炎球菌是一种易被传播的细菌，其传播途径主要为飞沫传播。肺炎球菌携带者可以通过咳嗽、打喷嚏、说话，从口部或鼻部排出飞沫，而将病菌传染给健康人；空气不流通、人群密集的公共场所，如车站、幼儿园、托儿所等都可能成为传染场所。

肺炎链球菌主要引起肺炎球菌性疾病，包括脑膜炎、菌血症和菌血症肺炎、中耳炎、鼻窦炎和非菌血症肺炎。

世界卫生组织估计，全球每年有160万人死于肺炎球菌感染，其中46万是婴幼儿。我国每年大约有近200万人发生感染肺炎球菌，其中3万儿童夭折。

因为婴幼儿是肺炎球菌的主要宿主，2岁以内是儿童侵袭性肺炎球菌性疾病（IPD）高发年龄，其中6-11月龄发病率最高。

所以，世界卫生组织把预防肺炎球菌感染的肺炎疫苗，作为婴幼儿最需要优先接种的疫苗，推荐各国纳入免费接种。目前推荐的主要是肺炎13价结合疫苗，该疫苗在我国暂时属于自费疫苗。

按照上市的先后顺序，全球4种肺炎结合疫苗分别是：沛儿（7价）、Synflorix、沛儿13和沃安欣。

目前国内只有2种，沛儿13和沃安欣。

2008年引进美国惠氏的肺炎7价结合疫苗（沛儿），2015年由于其进口许可证到期，退出国内市场；

2016年底，国家食药监局批准美国辉瑞的肺炎13价结合疫苗（沛儿13）在内地上市；由于临床需求旺盛，多地出现“疫苗荒”；

2020年，国家食药监局批准云南沃森的肺炎13价结合疫苗（沃安欣13）上市；

中国康泰的肺炎13价结合疫苗，已经结束了3期临床试验，今年很可能获批上市，将成为全球第三个13价结合疫苗。

中国智飞的肺炎15价结合疫苗，于2020年4月注册开展3期临床试验，预计2026年结束。

据WHO统计，世界范围内该疫苗的缺口在2亿剂左右，中国缺口为1亿2000万剂。（按沃安欣580元/剂出厂价，国内市场约696亿元）

一、沛儿（7价）-国内已退市

惠氏公司（2009年以680亿美元被辉瑞公司收购）于2000年上市了世界上第一个肺炎结合疫苗，就是7价的Prevenar（中文商品名：沛儿），可以预防的7种肺炎球菌型别，覆盖了当时发达国家侵袭性肺炎球菌感染中65%-80%的肺炎球菌型别。

沛儿以良好的安全性和预防效果，被世界卫生组织写进了2007版肺炎结合疫苗立场文件，也是当时唯一的肺炎结合疫苗，相当于世界卫生组织为沛儿背书了。

沛儿的多糖结合工艺中，使用的结合蛋白是白喉毒素变异体，沛儿13也是这种结合蛋白。但是，Synflorix使用了3种结合蛋白（白喉类毒素、破伤风类毒素、流感嗜血杆菌外膜蛋白），沃安欣使用的是破伤风类毒素。在多糖结合工艺中，采用何种结合蛋白是非常关键的。

二、Synflorix（10价）-欧盟上市

史克公司的10价结合疫苗Synflorix，于2009年在欧盟上市，但没有在中国上市，所以没有中文商品名。Synflorix作为后来者，当然覆盖沛儿预防的7个肺炎球菌型别，还增加了1型、5型和7F型。

目前为止，Synflorix并没有获得美国FDA批准，只是获得了欧盟的批准。

（据业内分析，史克是英国公司，辉瑞是美国公司，比Synflorix还多覆盖3个型别的沛儿13即将在2010年在美国上市，所以美国没有考虑Synflorix或者说Synflorix没有奢望登陆美国。比如，在宫颈癌疫苗上，美国批准默沙东公司的9价疫苗后，也是很快就停止招标史克的2价疫苗和默沙东的4价疫苗。）

史克公司在该疫苗里采用了3种不同的结合蛋白，分别是白喉类毒素、破伤风类毒素、流感嗜血杆菌外膜蛋白，没有一种与沛儿的白喉毒素变异体相同。

第一，为了避开专利大棒。辉瑞公司使用的白喉毒素变异体结合工艺有专利保护。史克公司虽然也用到的白喉类毒素，和白喉毒素变异体很相似，都不具有毒性，但两者不是一回事，所以不存在专利纠纷。2017年，韩国企业SK曾经用白喉毒素变异体生产出肺炎13价结合疫苗，但被辉瑞的专利阻击而无法上市。同年，辉瑞授予印度的肺炎球菌疫苗结合技术专利。

第二，求创新。Synflorix里肺炎球菌多糖含量是最少的，平均为1.60微克。沛儿和沛儿13分别为2.29和2.37微克，沃安欣为2.98微克。如果这些肺炎结合疫苗都达到了同样的保护效果，那么使用多糖含量越少，其免疫效率越高，技术也就越先进。

三、沛儿13-国内上市

2010年，辉瑞公司的13价结合疫苗沛儿13上市了。技术上还是用其专利的白喉毒素变异体作为结合蛋白。

沛儿13是辉瑞的现金奶牛，2019年全球销售收入58亿美元，对辉瑞整体销售收入的贡献高达11%，被称为“疫苗之王”。

辉瑞最新的20价结合疫苗已经完成第3期人体临床试验，即将通过美国FDA批准上市。这是世界上首款针对肺炎球菌的20价结合疫苗，也是目前预防面最广的肺炎结合疫苗，暂时只接种≥18岁人群。

四、沃安欣（13价）

2019年12月31日，沃森生物的肺炎13价结合疫苗沃安欣上市了，是国内首支、全球第二支13价肺炎球菌多糖结合疫苗，暂时打破了辉瑞在这个领域的垄断地位。等沛儿20上市，辉瑞又重新站在了制高点上。

2020年1月4日，沃森启动沃安欣生产，3月31日获得批签发，历时仅87天，创新国内疫苗行业之最。

2020年，沃森生物产值36.5亿，其中13价肺炎疫苗产值23.97亿，占比65.67%；2021年，沃森生物预计产值45亿-50亿，预计13价肺炎疫苗产值33.5亿-37.5亿，占比75%。可以说，沃安欣已成为沃森生物的拳头产品，也是国内疫苗的“现象级产品”。

经过临床结论，沃安欣与沛儿在安全性方面没有实质性区别。

为了避免专利大棒，沃安欣选择了用破伤风类毒素作为结合蛋白，也没有像葛兰素史克那样创新性地尝试用3种结合蛋白。客观地说，破伤风类毒素作为细菌多糖的结合蛋白，是业界常规做法，流感嗜血杆菌（Hib）疫苗和流脑疫苗为先例。

上世纪90年代左右，Hib疫苗完成了从多糖疫苗向结合疫苗的转变。当时一共有4种结合蛋白，分别是白喉类毒素、白喉毒素变异体、破伤风类毒素和脑膜炎球菌外膜蛋白。后来，白喉类毒素Hib疫苗因为效果不如另三者而被淘汰了。

白喉毒素变异体Hib疫苗（商品名：HibTITER）则来自惠氏（辉瑞）公司，正是惠氏公司用白喉毒素变异体研发成功了沛儿，还围绕白喉毒素变异体建立了全方位的专利保护体系。

这样看来，白喉毒素变异体虽然在肺炎结合疫苗里很牛，但在Hib疫苗里却遭遇了滑铁卢。

全球范围内，破伤风类毒素都是非常主流的结合疫苗工艺。云南沃森同时有基于破伤风类毒素的Hib疫苗和流脑疫苗，积累了丰富的使用经验，沃安欣同样用破伤风类毒素作为结合蛋白，也是一脉相承，和惠氏（辉瑞）公司一样。

不过，破伤风类毒素在肺炎结合疫苗里并不出彩。

从肺炎球菌多糖含量来看，沃安欣的每个型别多糖含量都略高，平均含量为2.98微克/型别。沛儿13平均为2.37微克/型别，是沃安欣的80%。

再看结合蛋白含量，沃安欣和沛儿13分别是6.15和2.62微克/型别，沃安欣的结合蛋白含量是沛儿13的235%。

这样的数据说明，在肺炎结合疫苗上要实现与白喉毒素变异体同样的免疫效果，需要更多破伤风类毒素做结合蛋白，也需要更多肺炎球菌多糖。

结论是：破伤风类毒素的免疫效率不如白喉毒素变异体，但增加结合蛋白与多糖的用量可以弥补这个问题。白喉毒素变异体确实很好，但是要避开辉瑞的专利大棒。