干货|基因毒性杂质——亚硝胺类化合物

基因毒性杂质是药品研究过程中绕不开的话题，今天微谱医药重点和大家聊聊其中最为人们所熟悉的——亚硝胺类化合物。

背景

1937年,Freund首次报道了2例职业接触N一亚硝基二甲胺(NDMA,又称二甲基亚硝胺) 中毒案例,病人表现为中毒性肝损害。1956年，英国两位科学家发现，NDMA对实验动物具有很强的致癌活性，自此亚硝胺开始受到人们广泛关注。亚硝胺类化合物被国际癌症研究组织判定为 2A 类致癌物，即动物致癌证据明确，但对人体作用尚不明确。

在ICH M7指南中明确提出亚硝胺类化合物属于具有较高致癌性的物质，因此该类化合物应在药品中予以严格控制。但近两年来制药行业接二连三地发生了药物中发现有亚硝胺类杂质残留的事件：

2018年6月15日，某知名药业缬沙坦原料药检测出微量的毒性杂质N-亚硝基二甲胺（NDMA），2018年7月29日国家药监局与该药业分别就缬沙坦原料药事件进行公告说明，据介绍，相关原料药在国内均已完成召回。

2018年10月20日，欧洲药品管理局（EMA）更新了缬沙坦事件的进展：除该药企外，印度的两家药企Hetero Labs和Aurobindo Pharma 生产的氯沙坦和厄贝沙坦药物中，均发现了NDEA（N-亚硝基二乙胺）杂质，因此，欧盟将审查范围扩展至所有沙坦类药物。

2019年2月8日，辉瑞日本分公司表示，因缬沙坦原料药含有可能致癌的杂质（NDMA和NDEA），从日本召回4批次超26万片降压药Amubaro。

2019年9月13日，FDA发布安全警告，一些雷尼替丁药物还有N-二甲基亚硝胺（NDMA）杂质。9月26日，葛兰素史克宣布，暂停向包括印度在内的全球市场供应雷尼替丁药物，并启动召回，以作为预防措施，以待全球正在进行的测试和调查得出结果。

测试方法

针对亚硝胺类化合物，FDA、EMA等机构先后发布了相关测试方法：

总体上方法大致分为气相质谱联用与液相质谱联用，GC-MS/MS可用于测试5种亚硝胺类化合物（NDMA，NDEA，NEIPA，NDIPA，NDBA），LC-MS/MS可测试NDMA和NDEA。其中雷尼替丁类药物在高温下将产生NDMA，不适合用GC-MS/MS进行检测。

限度

美国FDA根据最大日计量列出了缬沙坦，氯沙坦，厄贝沙坦，阿齐沙坦，奥美沙坦，依普罗沙坦，坎地沙坦，替米沙坦共8种ARB中NDMA和NDEA的临时限度。

小结

以上简单介绍有关亚硝胺类化合物的医药事件及其国际测试方法。针对此类化合物，微谱医药自主研发通用分析方法，旨在帮助客户更快更准确的完成项目研究，详情请关注微谱医药下期文章。

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