文献学习054--[MR]银屑病、银屑病关节炎和骨质疏松之间关系
20年6月发表在Ann Rheum Dis (IF: 27.973) 上的文章
银屑病是一种常见的自身免疫性皮肤病，在欧洲人群的发病率是2.5%，亚洲人群发病率是0.1%-0.5%，其中最严重的并发症是银屑病性关节炎。尽管以前也有很多研究关注银屑病跟骨质疏松间的关系，但是由于受到潜在的混杂因素影响，或者无法完整收集到足够多的数据，很多研究的结果不一致，导致目前对银屑病是否能够导致骨质疏松依旧存在着争议。
此研究就纳入英国大型样本数据库UK Biobank的432,513例样本数据进行横断面观察性研究，在这个样本量下，有足够大的统计学把握度（Statistical power）来研究暴露（Exposure）和结局（Outcome）的关系。
实验设计和纳入流程
1. Observational analysis in UK Biobank
首先作者评估了银屑病(Psoroasis，没有关节炎)和银屑病关节炎(PsA)与estimated bone mineral density (eBMD，代表骨质疏松程度)的关系。作者使用了3个多元线性回归模型。（参考：多重线性回归、logistic回归与Cox回归的比较）
Model0: linear regression of eBMD on psoriasis/PsA adjusted for age, sex, height, weight, smoking status, drinking status. (校正一些基本的混杂因素)
Model1: linear regression of eBMD on psoriasis/PsA adjusted for age, sex, height, weight, smoking status, drinking status, regular physical activity. (在Model0的基础上+ regular physical activity)
Model2: linear regression of eBMD on psoriasis/PsA adjusted for age, sex, height, weight, smoking status, drinking status, regular physical activity, treatments with methotrexate or ciclosporin. (在Model1的基础上+ 药物治疗(甲氨蝶玲/环孢素))
在不对性别做区分的时候，三个模型都显示Psoriasis和eBMD不具有显著相关性。但是Model0结果显示PsA和eBMD具有相关性 (β-coefficient=−0.014, 95% CI −0.023 to −0.006, p=0.0006)，加入regular physical activity之后的Model1显示两者相关性减低 (β-coefficient=−0.013, 95% CI −0.021 to −0.005, p=0.002)。而加入药物治疗则消除了两者的相关性 (p=0.28)。
当区分性别时，Model0和Model1都显示PsA和低eBMD相关，药物治疗消除了这种相关性。女性则只有Model0出现了显著相关。和前面的结果一致，男性和女性的三个模型都显示Psoriasis和eBMD不具有显著相关性。
因果中介分析的结果提示PsA对eBMD的作用中63% (indirect effect=−0.009, p<2E-16)由medication treatments介导。而regular physical activity对结局的介导作用只有8% (8.6%?)。
2. wGRS analysis
WGRS (whole genome re-sequencing, 全基因组重测序): 是指对已知参考基因组和注释的物种进行不同个体间的全基因组测序(WGS)，并在此基础上对个体或群体进行差异性分析，鉴定出与某类表型相关的SNP.
作者使用了wGRS分析，结果提示psoriasis wGRS of 60 SNPs与psoriasis强相关的SNPs (OR=2.10, 95%CI 2.03 to 2.17, p<1.0E-300)，PsA wGRS of 25 SNPs与PsA 强相关 (OR=1.57, 95%CI 1.53 to 1.61, p=9.8E-260)。
These results indicated the instruments were powerful for the MR analysis.
随后作者regressed the observed eBMD on the psoriasis- wGRS and PsA-wGRS，发现都没有显著相关。(β-coefficient=−0.04, 95% CI −0.11 to 0.029, p=0.24)(β-coefficient=0.002, 95% CI −0.025 to 0.030, p=0.88)(figure 2 and table 3)
3. MR analysis of psoriasis/PsA on eBMD and fracture
单样本2SLS MR结果没有发现PsA risk和eBMD的显著因果关系(p=0.69) (figure 2 and table 3)，two-sample MR也是一样(p>0.05 in all methods)。但是IVW的q值<0.001，当作者排除了pleiotropic variants using restrictive MR pleiotropy residual sum and outlier test (MR-PRESSO) method, 同样的，也没有在PsA 和 eBMD发现因果关系 (p=0.69)。多种MR分析显示psoriasis和eBMD也没有显著因果关系 (除了Weighted median的p=0.01)。
随后作者还使用two-sample MR分析了psoriasis/PsA和fracture risk的因果关系，结果也显示没有显著因果关系（附件）。
4. Reverse-direction MR analysis of eBMD on psoriasis/PsA
最后作者使用了reverse-direction MR analysis分析了eBMD 对psoriasis/PsA的影响，结果也显示没有因果关系。
总结
作者的研究发现，银屑病性关节炎患者与对照组相比，骨量明显减少（存在显著相关性）。但这个关联关系并不由遗传因素决定（MR分析没有显著意义），也就是不具有归因关系。因此他们推测银屑病性关节炎患者的骨质疏松可能是继发的（例如通过服用药物或者缺乏锻炼）。
为了证明这一点，他们纳入银屑病性关节炎患者服用药物情况和体育锻炼的因素，通过中介分析，作者发现银屑病性关节炎对于降低骨密度的风险效应果然有63%是通过服用药物（甲氨蝶呤，环孢素）间接介导的，而体育锻炼的中介作用为8%。基于非归因假设，非关节炎型银屑病患者因为没有继发效应，并不是骨质减少或骨质疏松潜在的风险因素。
此外，他们在研究中还发现，男性银屑病性关节炎患者与对照组相比，低骨量特征的显著性高于女性。他们推测可能的原因是纳入研究的女性大部分为绝经后的女性，缺乏雌激素可能相比银屑病性关节炎对骨密度的影响更大。
因此对于临床应用而言，屑病性关节炎患者（特别是接受甲氨蝶呤或环孢素治疗的患者）应定期筛查骨量降低和骨质疏松的风险，并应提供适当的健康管理，以降低骨折风险。
