阿尔茨海默病的原因：被错怪的淀粉样蛋白

序言

阿尔茨海默病作为失智症中最常见的一种，是人们主要研究的对象，但至今为止，科学家们取得的成果并不尽如人意。

哪怕是该病的成因这样最基础的问题，实际上我们所有的也只是猜测。

在阿尔茨海默病和一些其他神经退行性疾病的患者脑中，存在被称为amyloid的蛋白斑块，这种淀粉样的蛋白斑块由一些错误折叠的蛋白组成。长期以来，人们一直认为这些淀粉样蛋白是破坏记忆和运动神经元功能的罪魁祸首。然而，斯坦福大学医学院的一项研究似乎颠覆了这一理论，文章发表在Science Translational Medicine杂志上。

在之前基友研究人员就曾发表文章指出，β-淀粉样蛋白能够在小鼠中逆转类似多发性硬化症的神经退行性变。而新研究显示，尽管一些amyloid形成蛋白的片段（包括tau和朊蛋白）也会形成纤维，但这些纤维能够快速缓解小鼠的神经退行性症状。

“我们发现，至少在某些情形下，这些多肽对大脑是有益的，”文章的通讯作者Lawrence Steinman教授说，他也是多发性硬化症领域的专家。“人们一直认为淀粉样蛋白是有害的，这种观念需要改变。理解这一点是我们研究多发性硬化症、阿尔茨海默并和帕金森症等神经退行性疾病的基础。”

如果amyloid形成蛋白是有害的，那么在多发性硬化症小鼠模型中敲除或抑制这些蛋白应该对疾病有所缓解。但此前研究显示，上述措施只会加重小鼠的病情。研究人员指出，amyloid形成蛋白实际上是机体为了保护自身而合成的，在机体内非常普遍。这些蛋白作为分子伴侣起作用，能够在损伤位点附近，帮助清除与炎症和免疫应答有关的有害分子。

由氨基酸组成的蛋白，在合成后需要折叠成为特定的三维结构。错误折叠的蛋白无法执行正常功能，必须及时清除。而错误折叠的amyloid形成蛋白，会先后形成长纤维和淀粉样蛋白斑块。这些蛋白斑块持续出现在阿尔茨海默症、多发性硬化症等神经退行性疾病患者的大脑中。

人们认为，上述纤维破坏了细胞膜，干扰了细胞间传递神经信号的有序离子/分子流。而这些蛋白的出现对于临床医生而言，意味着神经退行性变。不过，Steinman的新研究改变了人们对amyloid形成蛋白的认识。

研究人员对一些amyloid形成蛋白进行了研究（包括β-淀粉样蛋白），分析了这些蛋白六个氨基酸片段的作用。他们发现，在多发性硬化症小鼠模型中，这些六聚体多肽能够暂时逆转疾病症状。若停止治疗，小鼠会在几天内患上多发性硬化症。

研究显示，与全长蛋白相比，六聚体片段更容易形成纤维也更易于解离，而且这些纤维无法破坏细胞膜。此外，这些六聚体纤维还能够抑制全长蛋白形成有害的纤维。研究人员将这些六聚体与多发性硬化症患者的血样混合，发现六聚体形成的纤维能够结合许多有害分子，使之从血液中分离出来。（这些有害分子涉及炎症和免疫应答。）

“这些六聚体纤维可以将损伤位点附近的危险物质去除，”Steinman说。研究人员希望这些六聚体能够成为治疗多发性硬化症等神经退行性疾病的新途径。

延伸阅读：什么是β-淀粉样蛋白？

β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）分子量约4kDa，由β淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)水解而来，由细胞分泌，在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用。

β 淀粉样蛋白( amyloid-β，Aβ) 是由淀粉样前体蛋白( amyloid precursor protein，APP) 经 β-和 γ-分泌酶的蛋白水解作用而产生的含有 39～43 个氨基酸的多肽。它可由多种细胞产生，循环于血液、脑脊液和脑间质液中，大多与伴侣蛋白分子结合，少数以游离状态存在。

1984年，科学家在阿尔兹海默病患者大脑中发现了β淀粉样蛋白，随后，学界在β淀粉样蛋白和阿尔兹海默病之间建立了联系。1988年，在英国求学的Claude Wischik从阿尔兹海默症患者大脑的斑块中分离出Tau蛋白，首次试图证明Tau蛋白可能是导致阿尔茨海默病的原因。

然而，随着时间推移，最近几十年国际上所有针对淀粉样蛋白假说的靶向性药物基本均告失败，至今没有一种药品能够被证明有效治愈或延缓阿尔茨海默病，人们开始越来越质疑有关β-淀粉样蛋白是阿尔茨海默病元凶的假设。

实际上，淀粉样蛋白假说也并不是阿尔茨海默病的唯一病因假说，在之前关爱惟士的文章中，我们给大家介绍过另一种假说：

细菌感染可能是导致失智症的关键因素？聊聊那些失智症原因的假说

最近，越来越多的科学家，比如最近哈佛大学麻省总医院的Rudolph E. Tanzi博士和Robert D. Moir博士，也发表了类似的研究成果，仿佛在论证：β淀粉样蛋白是大脑感染后的免疫应激反应，β淀粉样蛋白在大脑的细胞组织中扮演的角色是有益的，而非破坏者。它将入侵大脑的病毒、细菌和真菌包裹，并将有害的病原体聚集成块儿，防止它们感染伤害大脑。

而实际上，到底是什么导致的阿尔茨海默病，直到今天为止，人类仍未能清晰地证明。

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