罕见病：尼曼匹克病

今年是公历闰年，这就意味着今年二月会有29天，在2月29日这个四年一见的日子，很多人都会做一些有纪念意义的事情，比如表白、求婚等等，但是人们似乎不知道这一天还是国际罕见病日，2008年2月29日，欧洲罕见病组织（EURODIS）发起了第一届国际罕见病日。选择此时间点是由于这是每四年才出现一次的日子，寓意罕见。

国际罕见病日

今天我要介绍一种罕见病，叫做尼曼匹克病。尼曼-匹克病（NPD）又称鞘磷脂沉积病，属先天性糖脂代谢性疾病。其特点是全单核巨噬细胞和神经系统有大量的含有神经鞘磷脂的泡沫细胞，为常染色体隐性遗传，目前至少有五种类型。尼曼匹克病（NPD）发病率约1/25000，表现为肝脾肿大，亦有神经系统损害。目前尚无特效疗法。

中国尼曼匹克关爱中心

一、产生的原因

SMPD1 基因编码鞘磷脂磷酸二酯酶 -1（sphingomyelin phosphodiesterase-1，SMPD1），属于酸性鞘磷脂酶（acid sphingomyelinase，ASM）的一种，此基因位于 11 号染色体（11p15.1-11p15.4）上 ，含 6 个外显子，开放阅读框有 1896bp，编码 631 个氨基酸，表达蛋白时首先于内质网合成无催化活性的 75KDa 的前体蛋白，之后剪切掉信号肽序列、经高尔基体加工、分解最终定位于溶酶体中，成为具有催化活性的 70KDa 成熟蛋白。经鉴定，SMPD1蛋白含有 4 区域 ：鞘脂激活蛋白区（sphingolipidactivator protein，SAP），脯氨酸富含区，磷酸酯酶区和 C 末端。A/B 型 NPD 均由 SMPD1 基因突变导致酸性鞘磷脂酶活性下降引起，在次级内体和溶酶体中 ASM 可水解鞘磷脂生成神经酰胺和磷酸胆碱，当 ASM 活性下降时，鞘磷脂堆积并出现细胞膜脂质异常 。

二、A/B型NPD的临床表现

A 型 NPD 患者症状有为肝脾肿大、发育迟缓、肺间质疾病、樱桃红斑，之后累害中枢神经，因此又称神经型NPD，多于 2 岁前死亡 ；B 型 NPD 患者表现为肝脾肿大、肺部病变、高血脂、血小板减少但通常无中枢神经的异常，此型患者的发病年龄、严重程度存在很大差异。

三、研究进展

Silvana Zanlungo 等人发现ABL1 激酶在溶酶体神经退行性疾病中会被激活，而ABL1在自噬和细胞清除中起作用。于是他们用不同的ABL1抑制剂体内治疗NPA小鼠模型，在体外模型中，他们使用mRFP-GFP-LC3构建、ABL1激活和ABL1的作用评估LC3I/II和p62水平和自噬通量抑制。

在NPA小鼠中，他们评估了添加ABL1抑制剂的饮食慢性治疗对疾病进展、运动功能、浦肯野细胞丢失、炎症和LC3I/II和p62水平的影响。结果发现：NPA小鼠脑内LC3II/I比值、p62水平及LC3II/I比值均发生自噬性改变。此外，他们还发现ABL1在所有NPA模型中都被激活。有趣的是，ABL1抑制改善了NPA小鼠模型的自噬通量和p62水平，减少了NPA小鼠模型的神经元死亡和炎症，改善了运动功能。总之，ABL1被激活与NPA神经变性和自噬改变相关，这些证据都支持ABL1抑制剂在NPA患者临床治疗中的潜在应用。

四、参考文献

[1]程璐 , 徐盈 , 郑娇 , et al. 我国SMPD1基因突变与尼曼匹克病的研究进展[J]. 中国优生与遗传杂志, 2018.

[2]Silvana Zanlungo,Tamara Marin,Catalina De la Fuente,Mariana Acuña,Fabian Campos,Juan Castro,Nancy Leal,Cristian Cortez,Juan Marugan,Andres Dulcey,Kirill Gorshkov,Wei Zheng,Maria Carmo-Fonseca,Alejandra R. Alvarez. ABL1 kinase inhibitors for the treatment of Niemann-Pick disease type A[J]. Molecular Genetics and Metabolism,2020,129(2).