延寿-果蝇-抑制肌肉PARP1激活AMPKα

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作者： Shanshan Guo, Xingxing Kong, Tiemin Liu
学校： 复旦大学
日期： 2023年3月22日
期刊： PNAS

标题： 在果蝇中，肌肉PARP1的抑制通过AMPKα的PARylation和激活延长寿命

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摘要：
该研究提供了证据表明，骨骼肌中PARP1的抑制可以延长果蝇的寿命。研究发现，随着人类、小鼠和果蝇的衰老，PARP1活性增加，而在肌肉特异性敲低PARP1可以导致更长、更健康的生活。其背后的机制涉及PARP1与AMPKα之间的相互作用，其中PARP1通过PARylation负向调节AMPKα。这种调节影响线粒体稳态，这是衰老过程中的一个关键过程。研究结果表明，靶向PARP1可能是促进长寿的潜在治疗策略。

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材料：

• 果蝇（Drosophila melanogaster）
• Drosophila Schneider 2 (S2) 细胞
• RNA干扰（RNAi）用于基因敲低
• 用于蛋白分析的各种抗体

方法：

1. 使用Gal4/UAS系统在果蝇中进行组织特异性基因敲低。
2. 通过标准衰老测定法评估寿命。
3. 使用饥饿和氧化应激模型评估压力抵抗力。
4. 通过组织学染色和分子技术分析线粒体功能和生物合成。
5. 通过共免疫沉淀和西方印迹法检查蛋白质相互作用和翻译后修饰。

结果：

1. 跨物种中随衰老增加的骨骼肌PARP1活性。

2. 肌肉特异性PARP1敲低延长了果蝇的寿命。

   
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3. 在敲低PARP1的老年果蝇中改善了线粒体健康和功能。

   
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4. 证明了PARP1与AMPKα之间的直接相互作用。

   
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5. 通过同时敲低AMPKα逆转了寿命延长效应。

   
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背景：
衰老是一个多因素过程，与细胞功能下降和疾病风险增加有关。骨骼肌是全身代谢中的关键组织，随着年龄的增长会发生显著变化。聚（ADP-核糖）聚合酶-1（PARP1）是一种二磷酸腺苷（ADP）核糖基转移酶，可将蛋白质 PAR 化，它通过一个反复的过程将多个 ADP 核糖单位直接转移到蛋白质底物上。该研究关注PARP1的作用，PARP1是一种涉及DNA修复和能量代谢等多种细胞过程的酶。发现肌肉中PARP1的抑制可以延长果蝇的寿命，为衰老的分子基础提供了新见解。研究还强调了AMPKα的重要性，AMPKα是细胞能量稳态的关键调节器，在介导PARP1对衰老的影响中发挥作用。这些发现的意义重大，因为它们提供了一个潜在的靶点，用于促进健康寿命和长寿的干预措施。

引用：
Guo S, Kong X, Liu T, et al. Muscle PARP1 inhibition extends lifespan through AMPKα PARylation and activation in Drosophila. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023;120(13):e2213857120. https://doi.org/10.1073/pnas.2213857120