Science — 朱冰/许瑞明团队发现CpG岛结合蛋白BEND

近日，中国科学院生物物理研究所朱冰课题组与许瑞明课题组合作在期刊《Science》上发表了题为“Highly enriched BEND3 prevents the premature activation of bivalent genes during differentiation”的研究论文。该研究报道了CpG岛结合蛋白BEND3在特定的二价基因上高度富集并防止这些基因在分化过程中过早激活，为其它DNA序列相关的表观遗传调控研究提供了良好的范例。

CpG岛是脊椎动物基因组上的重要调控序列，常出现在活跃的管家基因（housekeeping genes）以及发育相关的二价基因（bivalent genes，同时存在激活性的H3K4me3和抑制性的H3K27me3组蛋白标记）的启动子区域。2021年，瑞士弗里德里希·米歇尔生物医学研究所Dirk Schübeler课题组发现，序列特异性转录因子 BANP能够结合并激活一部分含有CpG岛启动子的必需基因的表达。而同样含有CpG岛启动子的二价基因，是否也会受到序列特异性结合蛋白的调控并不清楚。

之前的研究显示，BEND3蛋白主要与未甲基化DNA相结合，而该研究进一步发现BEND3蛋白更偏好结合CGI相关基因。研究人员发现BEND3能够特异性结合在含有CpG岛的活跃基因和二价基因的启动子区域，并解析了最关键的第四个BEN结构域结合DNA基序的共结晶结构，为BEND3序列特异性和DNA甲基化敏感结合特性提供了结构依据。

BEND3序列特异性识别及其底层结构基础（图片引自文献[1])

该研究发现BEND3的缺失导致了小鼠胚胎在原肠胚时期死亡，体内畸胎瘤实验和体外胚状体形成实验都表明BEND3缺失的ES会表现出严重的分化缺陷。为了阐明BEND3缺失导致ES分化缺陷的分子机制，研究人员利用体外类胚体分化（EB分化）实验，结合RNA-seq 技术，发现数百个被BEND3高度占据的二价基因在分化早期被异常激活。结合各种表观组学分析，发现发现Bend3敲除会导致一部分富含BEND3的二价基因启动子上SUZ12（PRC2复合物的核心成分）和H3K27me3水平的下降，导致它们不恰当的时间被错误地提前激活。

在分化过程中，BEND3缺失导致二价基因过早激活（图片引自文献[1])

本研究阐明了BEND3这一序列特异性蛋白结合作用和精准调控的作用的机制，为CpG岛的转录调控提供了新的参考资料，也为其它DNA序列相关的表观遗传调控研究提供了良好的范例。

参考文献

1. Zhang Jing, Zhang Yan, You Qinglong et al. Highly enriched BEND3 prevents the premature activation of bivalent genes during differentiation[J]. Science, 2022.