靶向 cGAS-STING 通路或可治疗渐冻症 | MedChe
自从 12 年前被发现以来，STING 途径就吸引了众多顶级生物学家的关注，陈志坚教授带领的研究团队和其合作者在Nature上同日发表三篇论文，让 cGAS-STING 通路大火了一把，并被认为是未来十年内肿瘤免疫靶点的“爆款”之一。
干扰素基因刺激蛋白(Stimulator of interferon genes, STING) 是内质网膜上的一种衔接蛋白，用于调控先天免疫信号传导，在各种内皮细胞和上皮细胞以及造血细胞中表达。cGAS(cyclic GMP-AMP synthase) 是一种核苷酸转移酶，在 ATP 和 GTP 存在的情况下，与胞质 DNA (病毒、细菌或者来源细胞核、线粒体的自身 DNA) 结合催化产生第二个信使 cGAMP。
cGAS-STING 通路：cGAS 激活产生的 cGAMP，或内质网应激、病毒脂质体和环状二核苷酸 (CDNs) 使 STING 构象发生变化并被激活→ 激活的 STING 从内质网转移到高尔基体，并招募 TANK 结合激酶 1 (TBK1) 和 IκB 激酶 (IKK) → 激活的 TBK1 和 IKK 再磷酸化下游的干扰素调节因子 IRF3 和核转录因子 NF-κB 抑制蛋白 IκBα → 激活的 IRF3 和 NF-κB 入核诱导相关细胞因子和蛋白质 (如 IFN、IL-6、TNF) 的表达，如图 1。cGAS-STING 通路还涉及 MAPK 通路和溶酶体依赖性细胞死亡。
图 2. cGAS-STING 通路简图[2]
近期，MCE 客户澳大利亚墨尔本大学 Seth L. Masters 教授团队在Cell上发表了题为TDP-43 Triggers Mitochondrial DNA Release via mPTP to Activate cGAS/STING in ALS 的研究成果，发现在肌萎缩性侧索硬化症 (ALS，俗称渐冻症) 中，核 DNA/RNA 结合蛋白 TDP-43 通过 mPTP (线粒体通透性转换孔) 触发线粒体 DNA 的释放，以激活 cGAS/STING。
图 2. 文章概要图
■ TDP-43 诱导的炎症信号依赖于 cGAS/STING
TDP-43 在细胞质积累是许多 ALS 病例的疾病标志，伴有 NF-κB 和 I 型干扰素 IFN 通路上调相关的神经炎症细胞因子表征。基因敲除和药理抑制 cGAS 和 STING 能阻止 TDP-43 炎症信号 IFNB1 和 TNF 的表达量上调。
■ TDP-43 触发 mtDNA 释放入细胞质激活 cGAS/STING
显微镜下观察 TDP-43 的过表达细胞中 TDP-43、线粒体和线粒体 DNA (mtDNA) 显示，mtDNA “泄漏”到细胞质中。mtDNA 结合并激活 cGAS/STING 诱导 IFNB1 和 TNF 的表达量上调。并且还发现，mtDNA 通过 mPTP 释放，且依赖于电压依赖性阴离子通道 (VDAC1)。(Cyclosporin A (CsA) 使或者 mPTP 失活，或 VDAC1 低聚反应抑制剂 VBIT-4 处理，都减少 mtDNA 的释放，抑制炎症信号的上调。)
图 3. TDP-43 诱导 mtDNA 的释放(VBIT-4 购自购自 MedChemExpress）
■ 抑制 STING 可改善神经退行性病变
人类 ALS 相关 TDP-43 突变使小鼠脊髓、皮质和血液循环中 cGAS 信号分子 cGAMP 水平升高，皮质或脊髓的单细胞中的细胞溶质中检测到 mtDNA。重要的是，STING 基因的缺失导致这种 TDP-43 突变相关的 ALS 疾病进程得到缓解，并且仅仅是单个等位基因的缺失就能起到缓解作用。药理性抑制 STING 能阻止神经元的丢失，这种神经元保护作用能延缓 ALS 的疾病进展。
(STING 抑制剂 H-151 降低 TDP-43 突变小鼠模型中炎症信号，防止皮质层 V 神经元丢失。)
图 4. STING 的抑制阻止小鼠模型皮质层 V 神经元丢失
该实验发现了 cGAS 是 ALS 中参与 TDP-43 相关神经炎症调节的重要免疫传感器，TDP-43 通过 mPTP 将 mtDNA 释放到细胞质中以激活 cGAS-STING 通路信号传导。证明了 cGAS 和 STING 抑制剂能阻止 TDP-43 诱导的炎症。揭示了在 ALS 中，抑制 cGAS/STING 可能缓解 ALS 的炎症相关损伤，可能有助于缓解 TDP-43 相关的神经元衰退症状。
小编寄语：目前，作为先天免疫的重要蛋白，STING 的相关研究主要涉及肿瘤免疫和抗病毒方面，这项研究开辟了 STING 在神经退行性疾病方向的道路，是名副其实的“重磅”！在此，也要恭喜客户发表大作。
原文链接: DOI: 10.1016/j.cell.2020.09.020
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缩写：
mPTP: Mitochondrial permeability transition pore
VDAC1: Voltage-dependent anion channel 1
cGAMP: Cyclic GMP–AMP
TBK1: TANK-binding kinase 1
IRF: Interferon regulatory transcription factor
IκB: Nuclear factor-κB
MAPK: Mitogen-activated protein kinase
ALS: Myotrophic lateral sclerosis
参考文献
1. Glen N Barber, et al.STING: infection, inflammation and cancer. Nat Rev Immunol. 2015 Dec; 15(12): 760-70.
2. Mona Motwani, et al. DNA sensing by the cGAS-STING pathway in health and disease. Nat Rev Genet. 2019 Nov; 20(11): 657-674.
3. Chien-Hsiung Yu, et al. TDP-43 Triggers Mitochondrial DNA Release via mPTP to Activate cGAS/STING in ALS. Cell. 2020 Oct 3; S0092-8674(20)31161-2.
4. Wang, R., et al. Activation of interferon signaling pathways in spinal cord astrocytes from an ALS mouse model. Glia. 2011 Jun;59(6):946-58.
