文献阅读 Tumor aneuploidy correlates

今天介绍一篇文献，题目为 Tumor aneuploidy correlates with markers of immune evasion and with reduced response to immunotherapy，2017年发表于nature杂志。

SUMMARY

INTRODUCTION

非整倍性（Aneuploidy），也称为体细胞拷贝数变异（SCNAs），在人类癌症中普遍存在，已被提出驱动肿瘤发生。而肿瘤体细胞拷贝数变异水平是否、怎样影响免疫逃逸，相关的潜在机制可为免疫检查点阻断治疗疗效的提高提供信息支持。

RATIONALE

了解SCNAs和突变负荷如何影响肿瘤的进化，以及通过何种机制，是癌症研究的一个关键目标。为了探究SCNA水平、肿瘤突变与癌症hallmarks的关系，我们分析了TCGA项目12个癌症类型的5255个肿瘤/正常样本。我们为每一个样本定义了SCNA score，寻找与肿瘤突变的数量和类型的相关性。然后通过SCNA水平的高低比较基因表达谱，识别有差异的信号转导通路。

RESULTS

见后文详述。

CONCLUSION

我们发现癌症的两个hallmarks，细胞增殖和免疫逃逸，是由不同类型的非整倍性预测的，它们可能通过不同的机制发挥作用。增殖标志物主要与局灶性SCNAs相关，提示其机制与这些SCNAs靶向的特定基因的作用有关。免疫逃逸标志物主要与臂水平和染色体水平的SCNAs相关，这与综合的基因剂量失衡的机制一致，而与特定基因的作用无关。通过经抗CTLA-4的免疫检查点阻断治疗的黑色素瘤患者的回顾性分析，揭示高的SCNA水平关联更弱的应答，表明非整倍性对于肿瘤免疫治疗可能是一个有意义的biomarker。

概览

概念积累：
immune evasion - which is accomplished by neoantigen editing, defects in antigen presentation and inhibition of tumor infiltration, and/or cytotoxic activities of immune cells.
核型（Karyotype）- 染色体组在有丝分裂中期的表型, 是染色体数目、大小、形态特征的总和。

Result

Relationships between SCNAs and other genetic features of cancer

我们研究TCGA项目的12种癌症类型，为每个肿瘤样本计算 an overall SCNA level score， 定义为三种 standardized SCNA level scores（chromosome SCNA level, arm SCNA level, and focal SCNA level）的加和。首先得出在单个癌症类型中，突变数往往与SCNA水平呈正相关，CRC, STAD, UCEC中由于有hypermutated样本的存在，表现出负关联倾向，但排除hypermutated样干扰后，即呈现正相关倾向。

Fig. 1A

将突变分为driver gene的突变和passenger gene的突变，再进一步将driver gene的突变分为参与14个癌症信号通路的相关基因的突变。分别比较样本各类突变数与SCNA水平的关联。

Fig. 1B-1D

Aneuploidy correlates with tumor cell proliferation and reduced cytotoxic immune infiltration

运用多种常规方法（edgeR, GSEA, etc.），论证SCNA水平与细胞增殖正相关，与免疫系统的多个signatures负相关。

Different SCNA classes predict cell cycle and immune signatures

利用逻辑回归模型，比较 focal SCNA levels 和 arm/chromosome SCNA levels，两者作为自变量分别预测 cell cycle signature score 和 immune signature score 的贡献程度。

Fig. 4

Role of aneuploidy and mutations in predicting immune signatures

比较 mutation number 和 arm/chromosome SCNA levels，两者作为自变量预测 immune signature score 的贡献程度。通过统计分析得出与突变数相比，SCNAs的水平在大多数被检测的肿瘤类型中与细胞毒性免疫信号的相关性更强。

概念积累：
One of the mechanisms of cancer immune evasion is neoantigen editing or depletion, which occurs through the negative selection of tumor variants that carry and express immunoreactive neoantigens.
负向选择 - 如果某DNA突变对于生物是有害的，对这个突变的选择就是负向的（Negative selection）或纯化选择（Purifying selection）。理论上，纯化选择将消灭群体中的有害突变。

Prediction model for cell cycle and immune signatures

lasso模型选择参数 + 逻辑回归模型的建立

Fig. 6A-6B

SCNA levels predict survival of melanoma patients after immunotherapy

Fig. 6C-6D