胃癌稀有亚型的预后模型建立，简单却很有临床意义(IF11+)

Assessment of Clinicopathological Characteristics and Development of an Individualized Prognostic Model for Patients With Hepatoid Adenocarcinoma of the Stomach

胃肝样腺癌患者临床病理学特征的评估和个体化预后模型的开发

发表期刊：JAMA Netw Open

发表日期：2021 Oct 1

DOI:  10.1001/jamanetworkopen.2021.28217

期刊相关信息

一、背景

        胃肝样腺癌（HAS）是胃癌（GC）的一个独特的亚型，占GC病例的0.3%至1.0%。 HAS的病理诊断基于与肝癌相似的组织学特征。根据肝细胞分化区的不同比例，病例可分为单纯HAS，即只存在组织学上的肝细胞分化区，或混合HAS，即组织学上的肝细胞分化区加上普通的腺癌区。鉴于HAS的发病率低，关于这种癌症亚型患者的临床病理特征和预后的数据有限。大多数以往的研究报告指出，HAS患者的预后不利，5年生存率低。

二、材料与方法

1.数据来源

2004年4月1日至2019年12月31日期间中国胃癌研究组所属14个中心收治的HAS患者的临床病理数据：总共有315名原发性HAS患者被纳入，其中137名患者为单纯性HAS，178名患者为混合性HAS

2.实验流程

1）病理诊断、随访

2）nomogram的构建和验证：单变量和多变量Cox混合效应模型

3）统计学分析

三、实验结果

01 - 临床病理特征

        在纳入研究的315名HAS患者中，平均年龄为61.9（10.2）岁；240名患者（76.2%）为男性，75名患者（23.8%）为女性。肿瘤的平均大小为5.4（2.6）厘米，术前血清AFP中值为73.0纳克/毫升（IQR，4.2-798.3纳克/毫升）。223名患者中共有139人（62.3%）的血清AFP水平升高（≥20纳克/毫升）。在所有患者中，117人（37.1%）有胃窦肿瘤，34人（10.8%）术前有肝转移。在34名肝转移的患者中，有3名患者同时有远处转移（2名患者有肺部转移，1名患者有胰头转移）。在31名仅有同步肝转移的患者中，26名（83.9%）接受了治愈性手术。在总共315名患者中，295人（93.7%）接受了治愈性手术，15人（4.8%）接受了姑息性手术，5人（1.6%）接受了活检。有179名患者（56.8%）出现了淋巴血管侵犯，127名患者（40.3%）出现了神经周围侵犯。

        根据AJCC pTNM分期系统，24名患者（7.6%）为早期HAS（病理肿瘤类别1[pT1]），286名患者（90.8%）为晚期HAS（pT2-pT4），其中140名患者（44.4%）为pT4a，23名患者（7.3%）为pT4b HAS。共有57名患者（18.1%）为病理性淋巴结阴性（pN0）癌症，253名患者（80.3%）为病理性淋巴结阳性（pN1-pN3）癌症。对比单纯与混合HAS患者的临床病理数据发现，单纯HAS组的术前AFP水平高于混合HAS组，单纯HAS 相比于混合HAS的患者术前肝转移率较高（137名患者中23名[16.8%] vs178名患者中11名[6.2%]）。21名单纯HAS和同步肝转移的患者中，共有17名（81.0%）接受了治愈性手术。单纯HAS与混合HAS的患者也有不同的pTNM分期，特别是关于疾病的后期阶段。

02 - AJCC TNM分期的生存率分析

        315名HAS患者的总样本中，3年的OS率为58.1%（图1）。单纯HAS组和混合HAS组之间的3年OS率没有明显差异。根据pT类别，T1癌症患者的3年OS率为73.0%，T2癌症患者为80.5%，T3癌症患者为65.3%，T4a癌症患者为46.0%，T4b癌症患者为53.9%。根据pN类别，N0癌症患者的3年OS率为83.1%，N1癌症患者为67.2%，N2癌症患者为55.1%，N3a癌症患者为53.9%，N3b癌症患者为15.3%。根据病理转移（pM）类别，M0癌症患者的3年OS率为60.8%，M1癌症患者的3年OS率为35.9%，这在统计学上没有显著差异。根据AJCC pTNM分期，I期癌症患者的3年OS率为88.5%，II期癌症患者为71.1%，III期癌症患者为52.1%，IV期癌症患者为35.9%。

图1     胃部肝样腺癌 （HAS） 患者总生存期

03 - 预测性风险因素和nomogram的构建

        为了评估nomogram，将315名HAS患者的总样本随机分为衍生队列（220名患者[69.8%]）和验证队列（95名患者[30.2%]），衍生队列和验证队列在临床病理数据方面是平衡和具有可比性的。在衍生队列中，单变量 Cox 分析显示，淋巴血管浸润、神经周围浸润、术前 CEA 水平≥5 ng/mL、1 pT 类别和 3 pN 类别均与HAS患者的OS 相关。多变量Cox分析发现，神经周围浸润、术前CEA水平为5 ng/ml或更高，以及1 pN类别（pN3b）与OS独立相关。多变量分析中与OS相关的变量被纳入预后模型，以制定1年和3年的OS的个体化nomogram（图2）。

图2    基于衍生队列的多变量Cox分析结果的nomogram

04 - nomogram的验证

        nomogram模型的校准曲线在每个队列中都有良好的一致性（补充图S3）。在所有队列中，nomogram的一致性指数高于AJCC pTNM分期系统和临床模型的一致性指数。衍生队列和整个队列中nomogram的一致性指数的差异明显高于AJCC pTNM分期系统和临床模型。与AJCC pTNM分期系统和临床模型相比，nomogram的Akaike信息准则得分较低，与队列无关。在整个队列中，nomogram的Akaike信息准则得分是1071.65，AJCC分期系统是1110.69，而临床模型是1112.53。

补充图S3

        ROC特征曲线发现，nomogram对术后各点的OS预测优于AJCC pTNM分期系统和临床模型，与队列无关。评估每个模型的临床实用性的决策曲线分析显示，在相同的风险阈值下，nomogram的净收益高于其他2个模型，与队列无关（补充图S4）。

补充图S4

        作者还进行了敏感性分析，将1个中心（福建医科大学附属协和医院）的79名患者分配到验证队列中，将其他13个中心的236名患者分配到推导队列中。结果显示，推导队列和验证队列中nomogram的一致性指数，分别高于AJCC pTNM分期系统和临床模型。与AJCC pTNM分期系统和临床模型相比，nomogram在衍生和验证队列中的Akaike信息准则得分更低（补充图S4）。根据不同的组织学类型进行了额外的分层分析，nomogram模型的校准曲线显示在简单和混合HAS组之间具有良好的一致性；在简单和混合HAS组中，nomogram的预后预测性能也优于其他2个模型（补充图S5、S6-S8）。

补充图S5 S6-S8

05 - 风险分组和Nomogram生存率分析

        在排除了5名仅接受活检的患者后，在不了解患者pN类别和神经周围侵犯状况的情况下，作者使用nomogram对310名患者进行了风险评分，评分范围为0-21分。根据3年的OS率，用X-tile软件计算出对数秩χ2检验的最小P值和高风险组和低风险组的阈值。当风险评分为10分时，相应的χ2值为49.23（P < .001）。基于这个分界值，风险分数高于10分的患者被定义为高风险，风险分数低于10分的患者被定义为低风险（图S9）。与低风险组患者的肿瘤相比，高风险组患者的肿瘤更大，更多位于胃上部；术前CEA水平更高，全胃切除率更高，转移淋巴结数量更多；通常出现淋巴管和神经周围的侵犯；术后病理分期更晚。

图S9 由X-tile产生的按阈值划分的病人数

        高风险组患者的3年OS率为29.7%，明显低于低风险患者的75.9%OS率（图3）。基于AJCC pTNM分期的额外分层分析显示，高危和低危患者的3年OS率可区分为I至II期，III期，以及IV期（图3）。基于组织学类型的分层生存分析发现，无论单纯或混合HAS状态如何，高危组患者的3年OS率明显低于低危组（图S10）。

图3 低风险组与高风险组的总存活率 图S10 按组织学类型划分的低风险组和高风险组的总生存率的KM分析

四、结论

        本研究结合中国14个中心的HAS数据，探讨HAS患者的临床病理特征和预后风险因素。本研究发现HAS患者术前血清AFP水平升高，HAS容易转移到肝脏。此外，本研究迄今为止首次比较了单纯型与混合型HAS患者，发现单纯型HAS患者的血清AFP水平明显高于混合型HAS患者，肝转移率也较高；然而，这两类HAS患者的长期预后相似。该研究还根据与预后较差独立相关的风险因素(神经末梢侵犯、术前CEA水平为5纳克/毫升或更高，以及pN类别3b)制定了一个个性化的nomogram；该nomogram在预测HAS患者的OS方面表现良好，可作为目前AJCCTNM分期系统的有益补充。