CAR-T细胞疗法简史（四）

患者涌入

Rosenberg又继续用重组白介素2和LAK细胞治疗了25名患者，并于1985年发表了临床试验结果。这篇文章掀起了世界范围内的免疫疗法热潮，很多人开始研究这种通过刺激人体免疫系统治疗癌症的方法。

媒体的宣传使大量患者涌向Rosenberg工作的医院。他们得以在更大范围内进行试验，包括确定白介素2的用量，分别单独使用白介素2和LAK细胞治疗的区别，以及白介素2联合化疗的效果。先后有1000多名患者接受了治疗，其追踪结果显示，有15%的患者获得了客观缓解，其中有三分之一是持久性的消退，很少有复发的情况。试验显示高剂量白介素2给药的治疗效果是最好的，有没有LAK细胞和化疗，都不会影响治疗的结果。看起来，高剂量白介素2能激活表达白介素2受体的T细胞，使它们恢复抗肿瘤的活性，从而杀伤肿瘤细胞。

饱受争议的疗法

然而，正如前面所说，高剂量白介素2毒性很大，会引发“细胞因子释放综合征”，有很高的致死率，导致这一疗法饱受争议。梅奥诊所著名的肿瘤专家Charles Moertel博士撰文反对继续这一疗法的试验，他说：“毒性和费用没有被任何真正的净治疗收益的有说服力的证据所平衡。这种特殊的治疗方法似乎不值得进一步应用于癌症患者的同情管理。” 

第一个FDA批准的免疫疗法

Rosenberg没有因为批评停止前进的步伐，他的研究团队最终将白介素2治疗相关的晚期转移性癌症患者的死亡率从3-4%降低到0.5%。

1992年，美国FDA批准高剂量白介素2用于治疗转移性肾癌，1998年，批准用于治疗黑色素瘤。这是FDA批准的第一个用于癌症患者的免疫疗法。

细胞转移免疫疗法

从Linda对白介素2的反应，Rosenberg看到了细胞转移免疫疗法的曙光。为了了解肿瘤沉积物的基质中，是否存在特异性抗肿瘤活性的淋巴细胞，他们进行了一系列的实验，从而弄清楚了肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的一些特点：TIL的特异性杀伤只靶向独特的癌症相关抗原，比如说，从人类黑色素瘤中生长的TIL细胞仅识别它们来源的肿瘤，而不识别来自其他患者的肿瘤。

那么，自体TIL对转移性黑色素瘤患者到底有何影响呢？1988年，Rosenberg在组织培养板中培养TIL，总共在70多个培养袋中培养了多达2000亿个淋巴细胞。然后，他将这些淋巴细胞和白介素2输注到患者体内。在16名接受此疗法的转移性黑色素瘤患者中，有9名完全没有接受过单独的白介素2治疗，他们的癌症消退是单独使用白介素2的反应的两倍。另外5名此前接受过白介素2治疗但没有反应的患者，也有2名对治疗有了反应。

怎样激活T淋巴细胞？

至此，已经可以毫不怀疑地说，T淋巴细胞对肿瘤的消退起着重要的作用，关键就在于能否激活T淋巴细胞。使用白介素2激活的有效率只有15%，这是远远不够的。自体TIL输注有一定的效果，然而其识别肿瘤抗原受到限制。到底该怎样更好地去激活T淋巴细胞呢？