5.1: Nucleic acids

5.1.1核苷酸的基本结构

5.1.2 purine嘌呤 and pyrimidine嘧啶 nucleotides核苷酸的生成

5.1.3 ribonucleotide reductase核糖核苷酸还原酶的结构和功能。阐述它是如何将核糖核苷酸转换为脱氧核糖核苷酸的。

5.1.4 嘌呤和嘧啶核苷酸的降解。痛风的原因及治疗。

5.2: Carbohydrate metabolism

5.2.1除葡萄糖之外的其他碳水化合物是如何进入糖酵解通路的

图1 除葡萄糖之外的其他碳水化合物是如何进入糖酵解通路的

5.2.2 pentose phosphate pathway戊醣酸途径

图2 pentose phosphate pathway戊醣酸途径

5.2.3 glucose 6-phosphate dehydrogenase (G6PD) 在 pentose phosphate pathway的缺失所导致的后果

5.3: Fatty acid metabolism

5.3.1 Fatty Acid Synthase (FAS)将acetyl CoA一步步合成为脂肪酸

5.3.2 内质网在脂肪酸合成中的作用。通过影响ACC酶来影响脂肪酸的合成

图3 脂肪酸合成的路径及部位

5.3.3脂肪酸如何进入线粒体以进行下一步的 β-oxidation。

5.3.4 β-oxidation

5.3.5 Metabolic myopathies代谢性肌病

5.4: Cancer and metabolism

5.4.1 Bioenergetics: Rapid ATP synthesis, biomass production

在internal factors 和External factors共同作用下，促使癌症细胞通过Metabolic reprogramming发生了metabolic adaptations。具体表现为Bioenergetics、Increased Biosynthesis和Maintaining redox status。这一小节先讲Bioenergetics。

图3.1 癌症细胞的Metabolic reprogramming

Warburg Effect

源于1924年Otto Warburg观察到肿瘤细胞吸收葡萄糖，释放乳酸。即使在氧气充足时仍然进行无氧糖酵解。

• 在肿瘤微环境中响应heterogeneous/ hypoxic conditions
• 癌细胞快速摄取葡萄糖和glutamine，导致周围分化的细胞饥饿
• 乳酸分泌导致微环境呈现酸性，从而破坏了免疫细胞反应
• NADPH的产生帮助肿瘤细胞容忍高活性氧的生成

为什么仍然进行无氧糖酵解呢？对比健康细胞和癌细胞发现癌细胞可以在氧气充足的条件下发生Fermentation，仅产生4mol ATP ,而防止了碳原子以二氧化碳的形式释放到空气中，以用于自身的发育

图4 健康细胞和癌症细胞的对比

Pyruvate Kinase in Warburg Effect

Pyruvate Kinase本来是在糖酵解通路中将PEP催化成Pyruvate的。如下表所示的四个isoform。但是在癌细胞中，使用的是PKM2.

图5 Pyruvate Kinase的四个Isoform

而PKM2的失活导致PEP消耗减少，从而糖酵解中间产物增多。

图6 PKM2功能

癌细胞的分子机制

p53抑制作用变弱，AMPK抑制mTOR作用变弱，导致mTOR增强糖酵解通路。HIF1也增强了糖酵解通路，同时抑制了TCA通路。而PKM2的失活导致PEP消耗减少，从而糖酵解中间产物增多。

图6 癌细胞的分子机制

从Cancer Metabolites里寻找癌症的Biomarker。比如2-hydroxyglutarate (2HG)

Isocitrate Dehydrogenase在三羧酸循环中将isocitrate转变为α-ketoglutarate。有IDH1-3三种。而在癌症中发现IDH1-2都发生了突变。

图7 IDH

Heterozygous：是指野生型和突变型IDH一起表达。Net consumption of NADPH, altered redox balance。最终将α-ketoglutarate转变为2-hydroxyglutarate，这是Biomarker。

图8 野生型和突变型IDH一起表达将α-ketoglutarate转变为2-hydroxyglutarate

5.4.2 Increased Biosynthesis: Carbohydrates碳水化合物，Proteins，Nucleic Acids，Lipids

如图3.1所示，这一节讲述Increased Biosynthesis的机理。
图9显示PI3K、AKT和mTOR对Proteins，Nucleic Acids，Lipids的调控通路

图9 PI3K、AKT和mTOR对Proteins，Nucleic Acids，Lipids的调控

具体的生成通路如下图所示，其中mTOR和PI3K/AKT对这些通路都有调控作用。

图10 具体的生成通路

mTOR直接影响了translation。表现在它影响了Effects eukaryotic elongation
factor 4E (eIF4E)，从而导致整体translation rate的提升。

protein synthesis

需要
• Amino Acids
• Energy (ATP/GTP)
• Ribosomes
• tRNAs
• Initiation, elongation, termination factor proteins
而前两者都是需要从外界获取的。

图10所示Essential 氨基酸是需要从外界获取的，非必须氨基酸自己体内可以合成。Conditionally essential的意思可以用Glutamine解释：癌细胞可以通过alpha-ketoglutarate合成 glutamine；但是在癌症细胞生长时需要大量的glutamine，所以是conditionally essential amino acid .

图10 癌症中氨基酸的种类 图11 Glutamine的转运 图12 生成氨基酸的几种途径

lipid/fatty acid synthesis

需要以下几种元素，前四种是需要从外界获取的。
• Acetyl-CoA
• Malonyl-CoA
• Energy (ATP)
• Reducing Agent (NADPH)
• Fatty acid synthase

各种元素的生成方式如下：

图13 各种元素的生成

Fatty Acid和Nucleotide的合成路径如下所示：

图14 Fatty Acid和Nucleotide的合成

5.4.3 Maintaining redox status：Maintain ratio of oxidized and reduced molecules

如图3.1所示，这一节讲Maintaining redox status。

reactive oxygen species（ROS）活性氧，其对细胞的影响如下图所示。

图15 ROS水平对细胞的影响

当活性氧水平较低时，正常细胞促进Cell proliferation和Survival pathways

当ROS水平处于中间时，会增加突变形成癌细胞，使得癌细胞有更快的增长率，对扩散有更少的控制。

癌症细胞中会产出较少ATP，这种情况下，线粒体在ROS下会有更多的过氧化氢流出

图16 产出较少ATP的线粒体在ROS下会有更多的过氧化氢流出

ROS会使得nucleoties氧化，尤其是8-oxoguanine。从而导致不准确的DNA修复，从而诱发Mutagenesis。

图17 ROS增加突变的机制。

ROS会抑制Phosphatase，使得Protein Kinase持续激活。

图18 ROS使得Protein Kinase持续激活

当ROS水平最高时，会导致Oxidative stress，从而导致细胞死亡。这时癌细胞就会利用Antioxidants，降低ROS水平。Antioxidants有NADPH和GSH两种。

Glutathione (GSH)

GSH结构如下。

图19 GSH结构

GSH消耗过氧化氢的机制

图20 GSH消耗过氧化氢的机制

GSH的上游如下图所示。Gln的量、Glutamate–cysteine ligase和Glutathione
synthetase的表达都会增加。

图21 GSH的上游

NADPH

图22 NADPH在线粒体内生成 图23 NADPH在线粒体外生成 图24 NADPH与GSH一起消耗过氧化氢

5.4.4 Cachexia: Energy Imbalance

Increased energy expenditure能量消耗
Decreased energy intake:能量摄取
Inflammation-mediated anorexia厌食症

5.4.5 Positron emission tomography (PET) scan

• Maps the density distribution of every water molecule within the brain
• Can be used to get information about the structure of the brain as well as how the brain functions
• Allows us to look at the working brain as it responds to a task/drug