聊一聊中国未来可能的偏头痛药物有哪些？
近年来，无论是全球还是中国，一直比较冷清的头痛领域，尤其是偏头痛方面的研究开始变得火热起来。在全球临床研究登记平台ClinicalTrails 网站中采用Migraine这一主题词检索得到959条记录，而正在进行中活跃状态的有274项研究，其中约有1/3为新药的临床I期-III期的研究。自2013年以来偏头痛领域的研究项目逐年增加，目前已呈井喷之势。
偏头痛研究趋势
偏头痛的药物治疗包括发作时也就是急性期的止痛治疗——旨在终止发作，缓解症状；以及非发作期的预防性治疗——旨在减少发作次数，改善患者生活质量。在这两方面都有一系列在研或已在国外获批的新药物和新疗法（遗憾的是，国内永远要慢一步）。今天，我们只看药物治疗，非药物的创新疗法其实也有很多，下次我们再谈。
目前研发中的药物主要面向两个靶点，包括三大类药物。两个靶点是指5-羟色胺（5-HT）受体和降钙素基因相关肽（CGRP）。 三类药物包括针对5-HT的5-HT1F受体激动剂，和针对CGRP的大分子类生物抗体以及小分子受体拮抗剂。
那么，放眼中国和全球市场，未来可能的偏头痛药物会有哪些呢，到底偏头痛市场前景如何，我们一起来看看。
一、改良型的“地坦（Ditans）”类药物
地坦类药物并不是一个全新作用机制的药物，只不过在现有最常用也是最有效缓解偏头痛发作的曲普坦（Triptans）类药物基础上进行了一小步的创新。牛顿曾经说过，我之所以成功，是因为站在巨人的肩膀之上，可能也适合地坦类的药物吧。
曲普坦类和地坦类药物均是脑内一种重要的神经递质血清素或者称之为5-羟色胺（5-HT）受体的激动剂。5-HT是脑内分布及其广泛的一种神经递质，发挥着许多不可替代的生理功能，比如情绪，睡眠，体温，疼痛的调节过程，并且对外周血管也有重要影响。如此广泛的分布和功能当然需要更多的受体来配合，5-HT有7种类型的受体，地坦和曲坦类的药物靶向作用的是5-HT1受体，包括5-HT1A, 1B, 1D, 1F这四种（我也不知道为啥没有C和E）。
5-HT1B受体主要介导血管收缩，同时也和5-HT1D/1F受体一起介导神经元冲动传导的抑制作用。老一代的曲普坦类主要与1B和1D两种受体结合，因此在发挥抗偏头痛作用的同时，也不可避免地导致心血管收缩等副作用，而新一代的地坦类药物则避免了与1B受体的结合，仅选择性靶向1F受体来减少相关的不良反应。
地坦类家族出生的第一个娃叫做Lasmiditan, 是由礼来家的，这是一种高选择性5-HT1F受体激动剂。III期SAMURAI研究结果显示，200mg Lasmiditan治疗后头痛完全缓解率为32.2%，而安慰剂组仅为15.3%。常见的不良反应包括眩晕、疲乏、恶心、失眠等。 Lasmiditan于2018年11月递交FDA 新药申请，2019年10月获批上市，商品名为Reyvow，用于偏头痛发作的急性期治疗。
二、CGRP抗体家族
CGRP学名叫做降钙素基因相关肽，这是一个含有37个氨基酸的小分子肽类，1983年首次被学者关注到。目前的研究获知CGRP在脑内和神经组织中广泛分布，在三叉神经节（头面部疼痛的主要感受器）中的50%神经元可与CGRP产生相互作用，而且在偏头痛发作的患者中也确实观察到了CGRP这一分子浓度的显著上升。因此，抑制CGRP及其作用成为了目前最新的抗偏头痛治疗靶点。
目前CGRP抗体家族已有三个药物于美国成功获批上市，上市时间相近，可谓是这一家族中的“三胞胎”。这三个兄弟分别为安进/诺华的Aimovig（Erenumab-aooe,AMG334），礼来的Emgality（Galcanezumab-Gnlm, LY2951742），以及梯瓦的Ajovy（Fremanezumab-Vfrm，TEV-48125），均是用于偏头痛的预防性治疗。从作用机制方面来看，这其中只有Aimovig是靶向CGRP受体的，其余两者是靶向CGRP的。
在疗效和安全性方面，几款抗体的数据大致相当。疗效方面，相较于对安慰剂，均可以减少2天左右的偏头痛天（偏头痛发作时间>2小时的天数）。安全性方面均和安慰剂保持相关相同的副作用发生事件比例，严重副作用均控制在2%以下。使用方法方面，Aimovig和Emgality都是每个月皮下注射，Ajovy则是提供了每个月及季度注射两种方式。 三款抗体的比较见如下表格。
除了这仨兄弟之外，还有一个待产的娃叫做Eptinezumab，本来是Alder家的，但在去年9月份已被灵北收入囊中。这也是靶向CGRP的一个抗体，与其他CGRP抗体药物相比，这个是一款静脉用药物，可允许每季度一次用药。已公布的III期研究数据显示，用药后12周内约有一半的患者偏头痛天数下降超过50%，而且似乎对程度更加严重的慢性偏头痛患者的改善效果更好。Alder 已于去年2月份提交FDA新药申请，幸运的话也许不久便可以顺利“出生”，与它的前三个“兄弟”见面啦！
三、CGRP受体拮抗剂（Gepants）
这一类的药物与CGRP的抗体姑且可论为堂兄弟吧，都是CGRP药物大家族中的，只不过个头比抗体要小多了，而且命运也比不上它的堂兄弟们顺利。
这一家族中第一个娃叫做Olcegepant（代号BIBN4096BS），来自于勃林格殷格翰公司，疗效和安全性数据都很不错。但是其口服生物利用度低，只能静脉注射使用，限制了其进一步的临床开发。
第二家先行者为默克公司，其开发的CGRP受体拮抗剂Telcagepant（MK-0974）在2014年公布的II期临床研究结果中显示存在严重肝毒性（转氨酶显著升高）问题，从而提前终止研究和后续研发计划。另一款CGRP 受体拮抗剂 MK-3207，也因肝毒性问题而止步于1 期临床药理试验。
因屡屡受挫，默克心灰意懒将自家CGRP家族的第三个娃Ubrogepant（MK-1602）转卖给了艾尔建。却不承想，老三是最争气的一个娃，已于去年圣诞节之前获得FDA批准，顺利诞生！它也是首个用于偏头痛急性治疗的小分子CGRP类药物，商品名为Ubrelvy。两项III期双盲RCT研究和两项长期安全性扩展研究证实了其在疗效和安全性上的一致性，并没有明显肝脏安全性风险。
尽管小分子Gepant药物研发之路走的并不顺利，但总算迎来了第一缕胜利的曙光，这为其他的Gepant类分子的药物研发带来了希望。
既Ubrogepant之后，艾尔建目前还在开发另一款名为Atogepant的CGRP受体拮抗剂，旨在获得偏头痛预防性治疗的适应症，从而加强在这一领域的产品线布局。该产品目前正在全球和中国进行III期临床研究。
除了Ubrogepant之外，Rimegepant（BMS-927711）是下一款有望获批上市的CGRP受体拮抗剂，也是用于偏头痛的急性治疗。该产品在去年就已由Biohaven公司递交FDA新药申请，并且该公司还不惜重金购买了FDA优先审评券，期望能加速其上市进程。如不出意外的话，今年年初可顺利诞生！此外，Biohaven公司旗下还拥有另一款鼻用的CGRP受体拮抗剂BHV-3500, 日前正在进行II期临床研究（见如下表格）。
除了这三大类药物之外，其实还有其他作用机制的在研药物，比如AOBiome公司的AOB-203 (这是一款抗生素，应该和偏头痛的脑肠轴机制有关，目前正在II期研究中)，Winston公司的Dolorac(组胺H1受体拮抗剂), NeuroAxons公司的NXN-188 (一种NOS 抑制剂和曲普坦类药物的复合制剂)以及Lateral公司的LAT8881（目前正在进行一项II期概念验证性研究，用于偏头痛的急性治疗）。在此不一一细数。
偏头痛市场情况如何？
偏头痛的研究可谓是如火如荼，那么真实的偏头痛市场情况又是怎样的呢？先从偏头痛患者人群讲起吧，从流行病学数据来看，美国偏头痛的患病率约为15.3%，中国的患病率为9.3%；也就是意味着在美国大约有3600万例偏头痛患者，中国大约有超过1300万例患者。然而，偏头痛的临床治疗存在着巨大的未被满足的治疗需求，急性发作药物曲坦类药物存在安全性限制，被指南推荐的单纯止痛药物效果有限，且存在滥用风险。在预防性用药方面，全球获批的只有托吡酯和肉毒毒素，在国内尚没有一种特异性获批用于预防性治疗的药物。
根据去年发表在Nature子刊上一篇分析显示，偏头痛药物市场预计将在未来10年内实现大幅增长，规模可能会超过110亿美元；到2027年，CGRP靶向药物销售额有望超过65亿美元，其中口服CGRP拮抗剂预计超过40亿美元。驱使偏头痛市场增长的因素包括疾病患病率增长，新药研发，生活方式改变和激素类药物的使用。
主要参考资料：
1. Novel Medications for the Treatment of Migraine. Headache. 2019 Oct;59(9):1597-1608.
2. BioPharm Insight
