MEFISTO：从多模态数据中识别变异的时间和空间模式

因子分析是基因组学中广泛使用的降维方法。现有的因子分析模型假设观察到的样本是独立的，而这个假设在时空分析研究中并不适用。2022年1月《Nature methods》发表了一个灵活且通用的工具箱：MEFISTO，用于在已知样本之间的空间或时间依赖性的情况下对高维数据进行建模。MEFISTO不仅保持了因子分析对多模态数据的既定优势，还能够进行空间-时间上的降维、插补和平滑与非平滑变化模式的分离。此外，MEFISTO 可以通过以数据驱动的方式同时识别和对齐潜在的变异模式来整合多个相关数据集。

MEFISTO是什么？

MEFISTO是一个计算框架，开启了多模态因子分析在时间或空间分辨率数据集的应用。MEFISTO将一个数据集作为输入，该数据集包含一个或多个特征集（例如不同组学）的测量值，在下文中称为“视图（views）”，以及一个或多个样本集（例如来自不同实验条件、物种或个体），在下文中称为“组（groups）”。除了这些高维数据，每个样本还具有连续的协变量（例如一维时间坐标或二维空间坐标）。MEFISTO将输入数据分解为潜在因子，类似于传统的因子分析，从而恢复低维潜在空间中样本的联合嵌入。同时，该模型产生了一个稀疏的线性映射，因此可以解释潜在因子和观察到的特征之间的特定视图权重。在概率框架内制定的MEFISTO自然可以解释视图、组和协变量值的任意组合的缺失值。

> 与多模态数据的现有因子分析方法不同，MEFISTO采用连续协变量来解释样本之间的时空相关性，这允许识别时空平滑因子以及独立于连续协变量的非平滑因子；

> 对于具有重复时空测量的实验设计，例如涉及多个个体、物种或实验条件的纵向研究，MEFISTO对这些样本组的异质性进行建模和解释，从而推断出时空模式在各组之间的共享程度；

> 为了在大型数据集中实现高效推理，MEFISTO利用稀疏高斯过程近似，以及有效的Kronecker分解。

MEFISTO的性能评估

开发团队将MEFISTO应用于具有空间或时间分辨率的不同数据集进行了性能评估。

使用模拟数据进行验证：在一系列的模拟设置中，MEFISTO产生了更好的潜在空间恢复，并提供了更准确的缺失数据的归因。

在发育基因表达图谱中的应用：开发团队将MEFISTO应用于哺乳动物器官发育的进化图谱，MEFISTO确定了五个潜在因子，这些因子对时间点的向下采样具有鲁棒性，它们共同解释了不同器官35–85%的转录组变异。尽管器官和物种的几种组合缺少大量时间点，但MEFISTO的时间排列产生了物种间发育阶段的有意义的对应关系。所有五个因子都具有高度的平稳性，这与驱动大部分变异的发育程序相一致。值得注意的是，在不同因子之间，物种间的共享性差异很大。

在稀疏纵向微生物组数据中的应用：作为第二个用例，开发团队将MEFISTO应用于婴儿出生后微生物组的纵向样本。MEFISTO根据出生模式（因子1）和婴儿饮食（因子2）确定了不同的时间轨迹。与不考虑时间协变量的方法不同，MEFISTO在掩盖随机选择的样本子集时，产生了因子值的稳健估计。

在多维和空间组学中的应用：考虑使用MEFISTO分析具有多维协变量的数据集。开发团队将MEFISTO应用于一项单细胞多组学研究。为了确定转录组和表观遗传组在发育过程中的协调变化，研究团队使用从RNA表达中得到的二维参考坐标来描述发育过渡期，并将这些作为MEFISTO的协变量（方法）。应用于所有三个组学层，考虑到DNA甲基化和染色质可及性在转录因子基序处量化作为输入（方法），MEFISTO确定了七个因子，分别共同解释了RNA表达、DNA甲基化和染色质可及性中29%、35%和39%的差异。此外，研究团队使用MEFISTO推断出潜在高斯过程去噪转录因子活性，并在只有RNA表达测量结果的细胞中估算转录因子基序的可及性和甲基化值。该分析说明了MEFISTO沿着多维轨迹估算整个分子层的能力，这对于分析非常稀疏的数据类型（如单细胞多组学技术）尤其有价值。

类似地，MEFISTO还可用于识别空间模式。MEFISTO在小鼠大脑前部10x Visium空间转录组学数据集的测试结果表明，其在稀疏推理方案的实用性，该方案大大减少了时间和内存需求，同时保留了对空间模式的精确推理以及对缺失点的插补。

MEFISTO未来的发展可能集中在扩展上，以实现跨数据集的空间对齐，以及部署特定的噪声模型。此外，尽管MEFISTO是基于概率因子分析框架，但明确建立空间和时间协变量模型的概念也可以被纳入其他类别的潜变量模型中。除了时间或空间之外，还可以考虑其他辅助信息来进行因子分解，包括临床标志物或分子特征之间的已知依赖性。

MEFISTO安装说明和教程：https://biofam.github.io/MOFA2/MEFISTO

此外，开发团队还提供了关于主要应用的小册子：

https://biofam.github.io/MOFA2/MEFISTO

参考文献

Velten, B., Braunger, J.M., Argelaguet, R. et al. Identifying temporal and spatial patterns of variation from multimodal data using MEFISTO.Nat Methods 19, 179–186 (2022). 

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