CAR-T细胞疗法进展（17）

编者按

随着CAR-T细胞疗法的蓬勃发展，每月都会出现新的CAR-T理念和技术。小编尝试把其中一些编录于此，以鼓励我们的患者——抗癌路上，有无数的科学家、医务工作者和我们并肩作战，并且不断取得新的胜利。

1、疫苗增强型CAR-T

为了解决可供CAR-T识别的抗原不足，以及治疗过程中可能出现的抗原丢失等问题，麻省理工学院的研究团队开发了一种疫苗增强型CAR-T方法。

这种方法的主要原理是通过CAR配体激活CAR-T细胞，从而增强其扩增和抗肿瘤能力。研究人员发现，这种方法不仅能增强CAR-T细胞的抗肿瘤能力，还能增加识别非CAR-T靶点的内源性T细胞的活性。这种现象被称为抗原扩散，它能激活原有免疫系统的抗肿瘤免疫，从而大大增强抗癌效果。

研究人员还发现，CAR-T+疫苗能够增强肿瘤浸润CD8 T细胞的抗肿瘤能力，并促进CD4 T细胞向Th1表型分化。此外，他们还发现，当细胞外液体粘度升高时，Hippo信号通路受到抑制，导致YAP和TAZ等关键效应蛋白的活性增加，进一步调控细胞的转录过程，影响细胞的迁移和转移能力。

总的来说，这项研究提出了一种新的CAR-T治疗方法，即疫苗增强型CAR-T。这种方法通过抗原扩散，解决了抗原异质性和抗原丢失这两个CAR-T疗法中的关键问题，为设计新的CAR-T临床试验提供了新的方向。

2、CLASH平台

为了解决增强CAR-T细胞在实体瘤中的疗效，科学家们开发了一种新的平台CLASH。这个平台使用CRISPR技术，可以生成大量精确基因修饰的CAR-T细胞，从中选择最理想的变体。CLASH平台使用了一种名为腺相关病毒（AAV）的载体，可以同时进行基因编辑和精确的CAR基因敲入。

科学家们在实验中使用CLASH平台生成了大量的CAR-T细胞，并在长期共培养和血液癌症模型中进行了测试，以识别能够增强CAR-T细胞持久性并改善治疗效果的候选基因。他们发现了一种独特的crRNA，它在CAR- T细胞中产生了PRDM1的外显子-3跳跃突变体，可使这些细胞的增殖增加，获得干细胞样的特性，具有中心记忆表型和持久性，从而在多种癌症模型中，包括实体瘤模型中，提高了治疗效果。

总的来说，这项研究展示了CLASH平台的可行性、适用性和稳健性，预计CLASH将成为测试和开发更有效的细胞免疫疗法的有价值的工具，因为它能够在单步中实现大规模并行敲入，在一个筛选中对潜在的候选基因进行分析。

3、CAR-T治疗的住院时间分析

利用美国大型电子病历数据库中的数据分析，Kish领导的研究团队确定了212名接受CAR-T治疗的患者。这些患者包括多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病患者。研究结果显示，CAR-T治疗的中位住院时间为12天，从2019年至2022年期间接受治疗的患者的平均住院时间略微下降。同时，患者是否患有细胞因子释放综合征（CRS）对住院时间没有显著影响。

该研究还指出，不同疾病类型可能导致CAR-T治疗的真实住院时间有所不同，而早期接受治疗的患者的住院时间相对较长。然而，尽管CRS患者的平均住院时间略长于非CRS患者，但两者之间并无显著差异。研究者认为，需要进一步研究卫生系统和患者因素对住院时间的影响。

此外，文章还介绍了一些已上市CAR-T疗法在门诊环境下的尝试。例如，诺华公司的Kymriah和BMS公司的Breyanzi在门诊治疗中显示出良好的效果，并且在住院时间和费用方面具有优势。未来，随着CAR-T疗法的优化和医生专业知识的增长，门诊CAR-T治疗有望降低治疗费用，为患者提供更多便利。

4、在CAR-T细胞表面插入配体

为了解决CAR-T细胞疗法难以克服实体瘤的难题，Angela等人开发了一种新的方法。他们成功地在CAR-T细胞表面插入了配体。这些配体能够与肿瘤细胞表面的受体结合，从而引导CAR-T细胞更有效地渗透到肿瘤组织中，对肿瘤细胞发动直接攻击，提高CAR-T细胞对实体瘤的治疗效果。

在动物模型中，这种改造后的CAR-T细胞显示出了显著的抗肿瘤效果，能够消除一些难以治疗的实体瘤。

科学家们还发现，这种新型的CAR-T细胞疗法不仅能够攻击癌细胞，还能够激活免疫系统中的其他细胞，使它们也能够参与到对抗癌症的战斗中来。这是因为，当CAR-T细胞攻击癌细胞时，它们会将癌细胞的抗原（一种能够引发免疫反应的物质）带到免疫系统的其他细胞中，从而激活这些细胞。

这项研究的成果为我们提供了一个全新的视角，让我们看到了CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的巨大潜力。然而，这只是第一步，我们还需要进一步的研究来优化这种方法，以便在未来能够将其应用到临床治疗中。

参考文献：

1、Ma L, Hostetler A, Morgan D M, et al. Vaccine-boosted CAR T crosstalk with host immunity to reject tumors with antigen heterogeneity[J]. Cell, 2023.

2、Dai X. CLASH: large-scale engineering system for the discovery of better CAR T cells[J]. Nature Reviews Immunology, 2023: 1-1.

3、https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/224217

4、Zhang A Q, Hostetler A, Chen L E, et al. Universal redirection of CAR T cells against solid tumours via membrane-inserted ligands for the CAR[J]. Nature Biomedical Engineering, 2023: 1-16.