Nature新证据！“神药”二甲双胍或可对抗“最坏”乳腺癌

来源： 符苏 生物探索 

    三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中“最难治疗”的一种类型，在年轻女性中更为常见。之所以称为“三阴”，是因为乳腺癌常规的3个主要治疗靶点——雌激素受体、孕激素受体和人类表皮生长因子受体2（HER-2）——均为阴性。所以三阴性乳腺癌缺乏有效的靶向药，多数患者只能依靠化疗，且疗效不佳，容易复发和转移。

    3月9日，这一空白被打破：FDA批准PD-L1抗体Tecentriq与Abraxane（白蛋白紫杉醇）联合使用，作为三阴性乳腺癌的一线治疗方案。Tecentriq也成为第一款用于治疗三阴性乳腺癌的免疫药物。

    除了PD-L1，还有一款耳熟能详的药物在乳腺癌领域展露出潜力，它就是“神药”二甲双胍（Metformin），一款治疗糖尿病的主流药物。

    3月6日，这一最新研究成果刊登在《Nature》期刊：来自芝加哥大学癌症研究所的Marsha Rosner教授带领团队以小鼠为模型，证实“二甲双胍+血红素” 可抑制三阴性乳腺癌肿瘤生长。

长款“老”药首次联合

    二甲双胍发现于1922年，自1957年以来一直应用于2型糖尿病治疗，负责减少肝脏的葡萄糖产生并增加胰岛素敏感性。2016年，二甲双胍被评选为美国第四大处方药。近几年的研究显示，二甲双胍有直接抗癌的潜能，可以抑制肿瘤细胞的增殖。

    相比于二甲双胍，血红素（heme）更“老”——1853年科学家们首次从血液中结晶出血红素，现被用于治疗血红素合成缺陷（这一缺陷会引发卟啉症） 。

    在这项新研究中，科学家们首次将这两款老药联合使用。“我们阐明了一种新的机制。” Marsha Rosner表示道。

联合抑制三阴性乳腺癌

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1005-x  

    在最新研究中，科学家们发现，血红素的主要抗癌靶点是转录因子BACH1。

    BACH1通常在三阴性乳腺癌中高度表达，并且是癌症转移所必须的。这一蛋白会靶向线粒体代谢。它通过与特定DNA序列结合来控制遗传信息的转录速率（从DNA到信使RNA），进而抑制线粒体电子传递链基因的转录。

    当BACH1高表达时，细胞会失去能源供给。更重要的是，研究证实BACH1蛋白并非“必不可少”，所以通过药物抑制它，不会造成明显的副作用。

    所以，研究人员推测，利用血红素处理癌细胞后，BACH1表达量会减少，进而导致缺失BACH1的癌细胞改变代谢途径。这一改变，有利于二甲双胍发挥“抗癌作用”（抑制癌细胞的线粒体呼吸）。

    小鼠试验证实了这一推测：当血红素和二甲双胍联合使用，能够显著抑制小鼠体内肿瘤的生长。

    这表明，添加血红素，可以增加癌症对于二甲双胍的敏感性。“研究结果强调，BACH1是线粒体代谢的关键调节因子，也是三阴性乳腺癌响应二甲双胍治疗的决定性因素。” Marsha Rosner解释道。

    考虑到BACH1除了三阴性乳腺癌之外，还在肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌等多种癌症中表达，所以研究团队认为，这一抗癌策略有望在更多的癌种中发挥潜能。

参考资料：

1）Old drugs bring new hope to a cancer that lacks precision therapy

2）Effective breast cancer combination therapy targeting BACH1 and mitochondrial metabolism

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