第29章 从毒气到癌症治疗药物的开端
基因，人体微观世界执行者 作者：珜守约
“有些人会得普通的感冒，只是我们的感冒非常严重。” 这句话是波兰纪录影片《化疗的故事》中一位癌症病人所说，豁达的态度从来都不是那么容易，而往往在医院的病房里，人们似乎更能理解生命的真实性。
面对癌症，大多数的病人会在不久之后离开这个世界，最好的医生对此也没有什么办法，或许从送走第1个病人直到送走第100个病人后，那个医生才会从最初的难以接受，变成偶尔的坐在医院里发一发呆，然后回头继续照顾病人，心中唯一期盼的则是有更好的方式治好癌症。
目前对于癌症的治疗，有一种较为常规的手段叫化疗，全称是化学药物治疗，通过使用化学治疗药物来杀灭癌细胞，从而达到治疗目的。始于第一次世界大战期间。
从毒气开始的启示
第一次世界大战给人类带来了许多灾难，其中包括非常规战中出现的杀伤性武器芥子气。芥子气因具有挥发性，有像芥末的味道而得名，被它杀死或致残的人不胜其数，把芥子气用作化学武器，是诺贝尔奖获得者弗里茨·哈伯一生的污点，他曾经辩解说将芥子气用于战争，是为了更快的结束战争。无论如何辩解，这种说辞都过于苍白，与科学的人文价值背道而驰。但是客观上，虽然芥子气在战场上作为毒剂使用而声名狼藉，但也是因为战争，人们才偶然间发现芥子气会对身体组织中的细胞有一定的抑制作用，从而启发了人类在医学方面的研究。
到了第二次世界大战，人们重新开始了化学武器的研究，因为没有一个国家能够承担对它们的性能一无所知，即便是不主动使用，也要有应对其可能带来巨大损失的准备。当时战场上有一次芥子气泄露事件，吸入毒气的士兵们被检出白细胞显著减少。如果这个发现并非是偶然，那么氮芥可以降低白细胞的数量，同时也提示它能抑制住白血病、或者淋巴癌里过多的白细胞。
耶鲁大学医学院的两位顶尖药理学专家，Alfred Gilman和Louis Goodman对此进行了深入研究，由于芥子气非常不稳定，于是他们采用了化学手段，把气体变成了更加稳定的化合物氮芥。当在患淋巴癌的老鼠身上给予氮芥后，肿块真地缩小了，这是以前从未看见过的现象。这个结果让人振奋，从毒气到药物，一种是杀人的工具，一种是救命的稻草，不由让人感叹命运的神奇。1949年，氮芥成为第一个被FDA批准的抗肿瘤药物。
化疗药物的作用机制
化疗药物的作用机制很好理解，本质是破坏细胞的周期，从而让细胞死亡。细胞周期（cell cycle）是指细胞从一次分裂完成开始到下一次分裂结束所经历的全过程，可分为五个阶段：
① G1期，是DNA合成的前期，这一时期主要合成RNA和核糖体，细胞会明显变大。
② S期，是DNA合成期，这一时期主要合成DNA、蛋白和酶。
③ G2期，是DNA合成后期，这一时期主要合成RNA和微管蛋白，为有丝分裂做准备。
④ M期，是有丝分裂期，这一时期是细胞分裂的连续过程。
⑤ G0期，是静止期，这一时期细胞长期处于静止的非增殖状态。
化疗药物可分为两大类：第一种是周期特异性药物，对上述某一特定时期的癌细胞进行攻击，比如替吉奥等（S期）、依托泊苷等（M期），需要一定时间才能发挥其杀伤作用。第二种是周期非特异性药物，是对上述任一时期都可以起作用的药物，比如铂类化疗药物，一般能够快速杀死癌细胞，杀伤能力随剂量的增加而增加。
事实上，化疗药物放到现在也不是一种很好的癌症治疗手段，因为它会伤害正常的细胞，在过去的化疗历史上，早期死于消化道并发症或副作用的患者数量很高，而出现严重的副作用后，患者还要面临一段时期的停药，又会影响癌症的治疗。
一种新癌症治疗策略的诞生
面对这种情况，人们开始寻找一些更好的治疗策略，假如能找到一种方法，让药物只去攻击癌细胞而放过正常的细胞，肯定能达到更好的治疗效果，关键是能找到癌细胞的靶点。听起来似乎很简单，但是这个想法的产生到实践，却是一个漫长的过程。
1956年，Peter Nowell从海军退役回到故乡费城后，他加入了宾夕法尼亚大学病理系，主攻白血病和淋巴瘤的研究。不久，他在观察被别人忽略的染色体时，偶然发现在慢性骨髓性白血病（CML）患者的癌细胞中，第22号染色体明显要更短。这种发现意味着22号染色体异常可能是真正的致病原因。
费城染色体的发现者之一Peter Nowell
Peter Nowell随后在7名白血病的患者体内，发现都带有短小的22号染色体，表明遗传变异是这类特殊癌症发生的关键原因之一。科学界为了表彰这一重要发现，将这种异常的22号染色体命名为“费城染色体”。费城染色体的发现是白血病研究领域的一个重要突破，并不能解释白血病的患病机制，只能算是开始。
直到1983年，美国国立癌症研究所与Erasmus大学的学者们发现，22号染色体之所以变短，是因为发生了染色体异位，9号染色体上的Abl基因，与22号染色体上的BCR基因发生了融合，产生了一个新的BCR-Abl融合基因，它会编码出一种奇特的酪氨酸激酶，导致细胞不受控的分裂，引起癌症。有了这个致病机制和独特的酶基因发现，才为新药物的研发打下了基础。
经过复杂的设计与修饰，终于研发出了一种只要有细胞表达出BCR-Abl蛋白，其生长就会被抑制的药物，后来被批准上市，最为人们所熟知的是格列卫，救了不少白血病患者的生命。从1960年发现费城染色体，到靶向药物格列卫上市，经历了41年，可见新型药物研发过程的不容易，但好在也因此开启了靶向药物研发的新时代。
靶向药物作用机制
从名字上就很容易明白，靶向药物是作用于癌细胞特定靶点的药物，这类药物可以定向攻击靶子。而这个所谓的靶子，实际上就是癌细胞有、但正常细胞没有的稀有基因突变，借此专一性的杀死癌细胞，却不会或者比较少伤害正常细胞。
只不过，由于癌症的异质性，癌细胞在生长过程中，会经过多次分裂增殖，其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变，从而使癌细胞的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异。用最简单的话说，没有一种癌症是相同的，不是每个癌症病人都有已知靶向药针对的特定基因突变位点。
靶向药虽然效果比化疗药更好一些，但是价格高昂，一般的家庭难以负担（有资料显示：靶向药物一年治疗费用可能高达30万～40万元）。但是也千万不要以为癌症患者家里有钱，身上发现特殊突变，就可以靠吃上靶向药来一直延续生命，主要是因为癌症患者会产生耐药。多数恶性癌症患者服用靶向药后，半年左右就会大概率的出现耐药，当耐药出现之后，只能换另外的靶向药继续使用，直到癌症不可收拾。
如果要说靶向药和化疗药的区别，传统的化疗药是“不分敌我”，对于正常细胞和癌细胞都有杀伤作用，通俗的说法是“宁可错杀三千也不放过一个”。而靶向药物则是针对性地杀伤癌细胞，更像是“宁可错过也不错杀”，只适用特定基因突变的患者。也因此，使用靶向药物前，通常需要事先进行基因检测，根据是否有基因突变，决定其使用。比如：发现EGFR突变，推荐EGFR靶向药物；发现ALK基因融合，推荐ALK靶向药物。
使用靶向药时，会面临一个常见的问题。有患者做了基因检测，但是没有发现基因突变，怎么回事？是不是需要进行全基因组检测？
任何癌症都有基因突变，绝无例外。没有发现基因突变只是因为靶向用药的基因检测，通常只检测医生感兴趣的目标突变，并不检测全部基因，比如肺癌常用的靶向药，针对的也就百十个特殊突变而已。如果换用全基因组检测，肯定会发现其他突变，但是那些突变没有对应的靶向药物，医生根本不会去看，可以说是即便检测了更多的基因也没有意义，患者也因此并不需要选择价格更贵的全基因组测序。
化疗药物到靶向药物，尽管仍然没有达到治愈癌症的目标，许多人也还用不起靶向药，但这毫无疑问是癌症治疗史上的进步。
得了癌症，几乎意味着是生命的最后一段路程，但生命的每一天都可能与众不同，因而不管还剩几天，都值得活。为了这个值得，期盼癌症更好的治疗方式会在未来出现。
参考文献
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