美金刚的神经保护作用-机制篇

在神经系统中，不论感觉传导还是运动控制，抑或是思想形成和记忆储存，都离不开一种强有力的兴奋性神经递质-谷氨酸。虽然大脑中还有其他兴奋性递质的存在，但论分布最广储量最大的绝对非谷氨酸莫属。
在大脑中,谷氨酸不仅量大，而且效果异常威猛！在神经冲动的传导中，极微量的谷氨酸仅需几毫秒的时间就可完成下游神经元细胞的激活。若是突触间隙中谷氨酸的释放量稍微大点儿，停留时间稍微长点儿，下游神经细胞就可能会因过度兴奋而死！这就是传说中的“兴奋性毒性”！就像喝酒一样，小酌怡情，大醉伤身！
神经元细胞在遭受打击后，如果破裂解体，其胞内的谷氨酸会大量释放出来。就好比一筐鸡蛋，其中一颗碎了，蛋黄就会淌出来，而这蛋黄还有毒。周围的鸡蛋沾着即伤，碰着就死。一传十，十传百，自我毁灭的浪潮如冲击波一般向四周扩散！恶性循环在原发性损伤发生后可持续数小时甚至数天。
有没有办法来打破这种恶性循环呢？在谷氨酸已知的三种受体中，NMDA受体的钙离子通透性最高！神经细胞坏死凋亡主要是由NMDA受体被谷氨酸过度激活后钙离子大量内流而形成钙超载造成的。如果能在这种情况下适度地抑制NMDA受体的通透性，就可以大大减少谷氨酸对周围神经细胞的毒性作用。
这其实不是什么新发现，早在三十几年前各大药厂就在研究这个课题了。当时的大热门是MK-801，美金刚根本不被看好。因为MK-801是NMDA受体的竞争性强拮抗剂，亲和力比美金刚高很多倍，一旦和NMDA受体结合上就再也不下来了。虽然MK-801在动物研究中看到了不错的神经保护效果，但是进入临床试验后发现了大问题。健康受试者在用了MK-801之后，轻则嗜睡，重则昏迷。最后NMDA受体拮抗剂里面，也只有美金刚经受了所有考验成功上市。
美金刚是中等亲和力的NMDA受体拮抗剂，对NMDA受体的适度抑制，相当于给细胞带上了防毒面罩，细胞可呼吸过滤后的无毒空气；而MK-801对NMDA受体是完全抑制，相当于给细胞套上了塑料袋，毒气是进不去了，空气也隔绝了。在动物研究中，大脑中动脉结扎2小时后使用美金刚，依然可以减少近50%的神经元坏死。
之前我一直很好奇一个问题，美金刚减少兴奋性毒性作用，却不影响正常生理功能，一个药物怎么可能这么智能？它是怎么做到的？后来明白了，其实这牵涉到美金刚的另外两个药理学特点，一个是非竞争性抑制，另一个就是中等亲和力。在神经细胞培养液中保持美金刚的浓度稳定，不断提高NMDA的浓度，发现随着NMDA浓度不断升高，美金刚对NMDA受体的阻断程度也随之升高（见下图1）。而在正常生理浓度NMDA的情况下，美金刚对NMDA受体的拮抗不超过10%，所以并不会影响正常生理功能。这种遇强则强的特点恰恰就是非竞争性拮抗的典型表现。因为美金刚并不与谷氨酸争夺激活位点，相反，只有当谷氨酸成功激活打开了NMDA受体通道的情况下，美金刚才有机会进入通道并堵塞通道。而因为美金刚的中等亲和力，在正常生理情况下，它不会大量聚集在NMDA受体的周围。只有当大量谷氨酸使得NMDA受体通道保持持续开放的状态时，它才会有更大的概率进入通道之中发挥阻断作用，于是便出现了这种典型的遇强则强的现象。真是太有意思啦:-)

文章出处：Current Drug Targets, 2007, 8, 621-632

遇强则强的阻断效应 NMDA受体示意图