科学家发现多发性骨髓瘤免疫治疗的新靶点

多发性骨髓瘤，通常简称为骨髓瘤，是一种影响骨髓的癌症，其发病率占血液恶性肿瘤的10%，主要影响成年人，尤其是老年人。骨髓瘤的特点是骨髓中浆细胞异常增生，这些浆细胞是白血球的一种，能产生抗体以帮助身体抵抗感染。

目前，多发性骨髓瘤仍是一种无法治愈的恶性肿瘤。虽然针对BCMA的免疫疗法已经取得了一些成功，但仍存在一些问题，如BCMA表达的异质性和抗原逃逸。因此，需要寻找新的细胞表面靶点。

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BCMA是一种蛋白质，全称为B细胞成熟抗原，通常在B细胞的成熟和活化过程中表达。在多发性骨髓瘤等B细胞相关的癌症中，BCMA也可以在恶性浆细胞表面上表达，因此成为了多发性骨髓瘤免疫疗法的靶点。

最近，研究人员对七种不同类型的多发性骨髓瘤细胞系进行了表面蛋白质组的分析，共识别了数千种潜在的治疗靶点。然后，通过对病人的健康组织进行蛋白质表达分析，筛选出94个具有潜力的靶点，这些靶点在健康组织中表达水平较低，因此可以降低对正常组织的不必要影响。

最终，研究人员从这94个靶点中选出了67个最有前景的靶点，并验证了这些靶点在多发性骨髓瘤患者样本和健康造血细胞中的表达情况，以确定它们的潜在疗效。在这些候选靶点中，ILT3被认为具有治疗潜力。

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ILT3是一种免疫受体酪氨酸激酶结构域含有的受体。它通常在抗原呈递细胞（如树突状细胞和单核细胞）上表达，并在调节免疫应答中发挥关键作用。ILT3的主要功能之一是抑制免疫应答，从而帮助维持免疫系统的平衡。通过与其他细胞表面受体相互作用，ILT3可以抑制免疫细胞的活化和功能，这在某些情况下对维护免疫耐受性和抑制过度免疫反应非常重要。在某些疾病情况下，特别是一些癌症和自身免疫性疾病中，ILT3的异常表达可能导致免疫逃逸和疾病进展。

研究人员发现，ILT3在多发性骨髓瘤患者中的表达与临床结果密切相关。为了评估ILT3在MM生物学中的作用，研究人员进行了实验，通过删除多发性骨髓瘤细胞中的ILT3并将其与健康供体T细胞一起培养，发现删除ILT3可以促进T细胞的增殖，这表明ILT3可能在多发性骨髓瘤中充当免疫抑制受体的角色。

研究团队进一步开发了一种以ILT3为靶点的T细胞接合抗体，并证明了该抗体在体外诱导了T细胞介导的多发性骨髓瘤细胞的细胞毒作用。这一效应在多种多发性骨髓瘤细胞系中观察到，并且具有高度的疗效，在非常低的药物浓度下就能够产生高度的生物学效应。研究还验证了这一抗体在BCMA敲除的多发性骨髓瘤细胞和曾经接受BCMA免疫治疗后复发的患者样本中的疗效。

为了验证这一疗法在活体内的效果，研究人员将多发性骨髓瘤细胞和人类T细胞注入免疫缺陷小鼠，然后，它们分别接受了ILT3xCD3接合抗体或未经处理的对照。结果表明，ILT3xCD3接合抗体可以降低肿瘤负担，延长小鼠的生存时间。

总的来说，利用ILT3作为靶点，以增强T细胞对多发性骨髓瘤细胞的反应，可能是一种有价值的治疗方法，尤其是对于那些已经接受过其他治疗但仍需要进一步治疗的多发性骨髓瘤患者。

参考文献：

Di Meo F, Iyer A, Akama K, et al. A target discovery pipeline identified ILT3 as a target for immunotherapy of multiple myeloma[J]. Cell Reports Medicine, 2023, 4(7).