第23周-由germline结果发现新的癌症易感基因

2018-11-20 本文已影响83人小梦游仙境

由germline结果发现新的癌症易感基因

文章是： Exome sequencing and case-control analyses identify RCC1 as a candidate breast cancer susceptibility gene, International Journal of Cancer, 2018.6, Int J Cancer. 2018 影响因子6.5

关键词：全外显子测序，家系

一定要区分germline和somatic的，本文并没有做N-T配对测序，所以只能是germline突变分析。

背景知识

乳腺癌是一种由多基因和环境因素共同作用导致的恶性肿瘤，其发生往往与个体的生理状态，生活、工作压力和生长环境等因素息息相关。目前，乳腺癌的发病机制还尚未完全明确，BRCA1/2基因为已证实的乳腺癌遗传易感基因，与遗传性乳腺癌的发生密切相关。

研究表明，在遗传型乳腺癌患者中，约有20-25%的患者存在BRCA基因germline突变，其它类型的乳腺癌中约5%~10%的患者存在BRCA基因somatic突变。当然了，这个比例因国家地区不同而有差异。携带有BRCA1/2基因germline突变的女性在其一生中有50_{85%的可能性发生乳腺癌，有12}60%的可能性发生卵巢癌。

也就是说绝大多数乳腺癌患者并不一定存在BRCA1/2基因突变，乳腺癌的发生很可能是多种易感基因，如TP53、ATM、PTEN、STK11、CDH1、BRIP1、PALB2、RAD50、HER2、C-myc等共同作用的结果。另外，许多易感基因的分子机制尚未明确，仍需进一步研究。

作者的发现

In this study, we performed exome sequencing of germline DNA from six BRCA1 and BRCA2 mutation-negative Tunisian patients with familial breast cancer to uncover additional susceptibility genes. A novel c.1067_1086del19 mutation in RCC1 was further genotyped in a breast cancer case–control association study.

为了解释突尼斯人群体中乳腺癌的分子机制，这项研究对6例BRCA1/BRCA2突变阴性的家族性的乳腺癌患者进行了全外显子测序。

结果在患者germline DNA样本中发现了一种新的移码突变，RCC1。

随后大样本验证发现在153例患者中的5例也出现了19 bp的缺失（3%, p = 0.0015），而400例对照样本中并未出现。这种缺失主要集中在具有乳腺癌家族史的患者中（4%, p = 0.0009）。突变携带者中4/6出现了等位基因的缺失，这说明RCC1的异常可能在肿瘤进展过程中带来不利的影响。因此RCC1可能是突尼斯人群体中乳腺癌的一个易感基因。

测序详情

关键词：

six genomic DNA samples (3 µg)
at 100× coverage
SureSelect XT Huma All Exon V6 library (Agilent
HiSeq2500 platform (Illumina Inc.
GATK pipeline
SnpEff tool
(MAF < 0.001) NCBI SNP and/or 1000 Genomes databases
truncating mutations in genes with a known role in DNA replication or DNA repair
MCM7, POLE, POLN and RCC1
a heterozygous carrier of a novel frameshift mutation, c.1067_1086del19, in RCC1, that is the gene for Regulator of Chromosome Condensation 1

分析NGS测序数据，找到突变位点，缩小范围，定位到感兴趣的一个突变，策略。

实验验证

首先扩大人群； a set of 86 familial and 67 sporadic breast cancer patients from Tunisia

在家族性乳腺癌里面发现4例，在散发性乳腺癌发现1例，所以比例是4.7%和1.5%

而 400个健康人对照，都是没有携带这个突变的。

文章的讨论

一直在说这个RCC基因的问题，偏生物学。

而且并没有上传原始数据。

2015年相似的文章

策略是：

对9个早发乳腺癌患者，但是没有 BRCA1/2 mutationsd 人进行WES测序
发现 deleterious mutation in the RECQL gene (RecQ helicase-like; chr12p12)
扩大人群验证：448 BRCA1/2-negative 家族性乳腺癌患者，发现9例 RECQL 基因突变

分析得到的germline 突变结果筛选策略：

harbored novel, heterozygous rare variants that were truncating mutations or splicesite variants
retained only genes that contain different variants shared in two or more cases

（文章转自jimmy的2018年阅读文献笔记）

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（文章转自jimmy的2018年阅读文献笔记）