里程碑生存分析（Milestone suvival）(上）:概述

Milestone Survival: A Potential Intermediate Endpoint for Immune Checkpoint Inhibitors

  随着免疫治疗和靶向治疗的发展，原有的肿瘤生存率分析出现了局限性。免疫检查点是指植入免疫系统的大量抑制通路，这些通路对于维持自我耐受性和调节外周组织生理免疫反应的持续时间和幅度以减少间接组织损伤至关重要。有时，阻断抑制性免疫检查点可诱导免疫反应。比如易普利姆玛（ipilimumab）。

  Ipilimumab在两个III期研究中显示了统计学上显著的总生存期(OS)改善。在研究Ipili单独或联合使用GP100治疗黑色素瘤的研究中，出现了一个现象：生存曲线直到4个月才出现显著的分开，并稳定在相差在20%左右。类似的现象，也出现在纳武利尤单抗的研究中。

&nbsp； 在肿瘤临床疗效的研究过程中，总体生存率（Over survival）仍然是金标准。它的定义是随机分配日期到死亡日期之间的时间。对于没有死亡记录的患者，OS将在已知患者最后活着的日期进行记录。它是一种time-to-event的分析，最常用的统计方法是log-rank检验和Cox回归分析。在比例风险假设下，这些标准分析具有最大的统计功率。对数秩统计量的一个吸引人的特点是它不需要对生存曲线的形状或生存时间的分布作任何假设。虽然它可能在评估传统化疗或靶向治疗的疗效方面具有优势，但它并不一定能捕捉到免疫治疗的关键属性，如长期存活率。最终OS分析的时间可能会因为这种长期存活率而继续延长。如果试验设计基于传统的指数分布假设，长期的生存和延迟的临床效果可能会导致研究时间的大幅延长和统计力的丧失。

  使用标准的OS标准，对药物进行疗效评价，对加速药物开发进程是一种挑战。

  众所周知，最具临床意义的结果仍然是OS。在免疫检查点抑制剂开发的中间终点中，Milestone survival(里程碑生存率）也是在预定时间点进行横断面评估的OS终点。历史上，里程碑生存的作用，或在特定时间点的生存概率，在大多数临床试验中一直是描述性的，因为它没有考虑全部OS数据。由于免疫检查点抑制剂引入了新的作用机制和独特的疗效属性，重新考虑将里程碑生存率作为潜在疗效终点是有必要的。

  在2013年11月布鲁金斯学会的临床癌症研究会议上，几个临床评估中心提出了中间点的评估节点。癌症免疫疗法的评估要考虑可能的延迟治疗效果和更好地描述的临床活性,特别是免疫抑制剂如CTLA-4或PD-1抑制剂检查点。