癌症的基因突变和转化

阅读笔记第81/365天

今日阅读《癌症密码》

  作者：[加拿大] 杰森·冯

  译者：杨诚

第二部分 癌症是基因突变（癌症范式2.0）

一、体细胞突变理论认为癌症是由累积的基因突变引起的疾病。

遗传信息的编码储存在被称为基因的脱氧核糖核酸（DNA）片段中，基因则包含在染色体中。染色体中促进细胞生长的基因，叫做癌基因，而抑制细胞生长的基因叫做肿瘤抑制基因。

在大多数癌症中都能发现癌基因和肿瘤抑制基因的一些突变。无论是癌基因的激活突变，还是抑制基因的失活突变，都加速了细胞的异常生长，导致癌症的形成。这就是被普遍接受的体细胞突变理论的核心，该理论认为，癌症主要是由累积的基因突变引起的疾病。体细胞是指除生殖细胞外的人体细胞。这些体细胞（如乳腺、肺或前列腺）的突变累积，以及突变的随机聚集足以导致癌症。这种关于癌症的认识，作者称之为癌症范式2.0。

二、体细胞理论不能揭示致癌的根源。

遗传性的基因突变会导致癌症。化学物质、辐射和病毒也可能导致基因突变，或引起遗传密码的其他改变，从而导致细胞生长失调，形成癌症。癌症范式2.0将研究重点从外在因素（化学物质、辐射和病毒）转向内在缺陷（基因突变）。所有这些致癌的侵袭，通过引起基因突变而产生了癌症的“种子”。虽然“种子”和“土壤”对生长都不可或缺，但根据体细胞突变理论，“种子”似乎是最关键的部分。

但通过对双胞胎、原住民、和移民的研究，研究人员发现癌症的生长不仅取决于“种子”，更重要的是取决于“土壤”。体细胞突变理论确实促进了我们对癌症的认识，但它没有对基因组成进行解码，而是发掘出相关基因突变的巨大数量。我们犯了只见树木不见森林的错误，我们尚未找到致癌的根源。

第三部分 癌症的转化（癌症范式3.0）

一、表观遗传学。

表观遗传学关注的不是DNA中编码的遗传变化或突变，而是这些基因是如何表达或停止表达的。

表观遗传影响基因的包装，而不是基因本身。基因表达的改变以及因此产生的患癌风险，是在没有任何基因突变的情况下发生的。基因包装可能和基因本身一样重要，甚至比基因本身更为重要。表观遗传变化主要受环境因素的影响。癌症的发生取决于内在突变和肿瘤生长环境的外在选择压力。癌症这颗“种子”，它需要在适当的“土壤”中，以及在适当的条件下才能生存发展。环境对那些最适合生存的“种子”施加了自然选择的压力。癌细胞可能会活跃，也可能休眠，这取决于身体的状态。

二、癌症的起源就在多生物细胞体自身的起源中。

癌症不仅仅是一种人类疾病，几乎所有的多细胞生物都有癌症，这表明癌症的起源可以追溯到亿万年前。癌细胞比人类更古老。在地球生命史的前半段，所有生物都是单细胞。大约在17亿年前单细胞进化成多细胞生物。单细胞生物与多细胞生物的区别主要在于以下四个主要特征：生长；永生；四处移动；瓦氏效应。

这四个特征与构成癌症四大特征的属性列表完全相同。癌症的特征正是单细胞生物的特征。癌症起源于多细胞生物体的细胞，但它们的行为与单细胞生物非常相似。

癌症是多细胞合作的破裂，癌症的“种子”就包含在每一种多细胞生物的每个细胞中。癌症的起源就在地球上多细胞生物体自身的起源中。

进化让原本是多细胞群落一部分的细胞，通过基因突变，将其行为方式转变为如同单细胞生物。

三、肿瘤进化。

通过选择而改变的种群，无论是人工的还是自然的，都有两个先决条件：遗传多样性和选择压力。自然选择解释了某些特征出现或消失的过程。环境则施加选择压力来决定哪些基因变化对生存最有利。土壤决定哪些种子会茁壮成长。

1.肿瘤内异质性。

癌症基因组图谱显示癌症包含进化所必须的遗传多样性。即使在单个肿瘤中也存在显著的基因差异，这被称为肿瘤内异质性。

肿瘤内异质性指的是在单个肿瘤中发现的惊人的基因突变多样化。即使在同一患者体内，同一个肿瘤在不同部位也会显示出截然不同的基因突变。肿瘤的基因多样性不仅体现在空间上，而且也体现在时间上，新的突变不断涌现，同时其他突变却在消亡。

肿瘤内异质性的遗传多样性是肿瘤进化的关键促成因素，它使得自然选择通过分支进化而进行。

2.进化分支。

癌症不是沿着一条链进化的，而是沿着多条轨道进化的，就像一棵树长出多个分枝。一个分支遇到障碍，不会阻碍树的整体生长，因为其他位置上更具优势的分支将继续生长。癌症也是沿着分支进化的。

从正常组织开始，所有的癌细胞都是以常见的单一突变开始的。但这只是癌症的开始，而不是结束。新的突变从主干分支而来，随着时间的推移，越来越多的新分支生长出来。当肿瘤遇到阻碍其生长的问题时，它的许多不同的亚克隆中的一种可能会提供解决办法。这种亚克隆可能继续增殖成为主导基因，整个肿瘤继续生长，因此障碍物起到了选择压力的作用。

四、什么是癌症。

什么是癌症？简单的答案是，癌症是一种单细胞生物体，为了从一个有合作规则的“社会”中的正常细胞转变成单细胞，它必须经历成百上千次的基因突变。

癌症沿着进化的同一条路径，反向回到了单细胞生命体。所有癌症都是通过遵循一条引导路径（返祖），而不是随机行走（趋同进化），而达到同一目的地（单细胞性）的。

五、癌变。

在癌症中多细胞生物体的正常规律和秩序崩溃了，单个细胞虽然存活下来，但失去了合作的规则，为了生存细胞必须倒回旧的生存法则：生长、永生、移动和瓦特效应。现在，生存下来的细胞已经完成了向单细胞生物体的转化，这就生成了癌症。

实际上，任何形式的细胞或DNA损伤都可能导致癌症，包括化学物质、辐射和病毒，但只有在极其特殊的条件下才会发生。造成的损害，必须同时是亚致死性性和慢性的。

1.亚致死性。

要引发癌症，细胞损伤不能太大，也不能太小，一次性。一次毁灭性的伤害会杀死所有细胞，使癌症根本没有机会发展。此人是不会得癌症的。另外，太小的细胞损伤，可以通过正常的DNA修复机制来恢复正常。

2.慢性。

慢性是致癌过程的第二个关键属性。单次大剂量的辐射远不如慢性低剂量辐射致癌，一次大剂量的香烟烟雾也没有长期吸烟致癌……

3.慢性亚致死性损伤提供了癌变所需的时间和持续的选择压力。

癌变是一个演化过程，因此需要时间。一个单一的急性损伤不会施加导致癌症的持续选择压力。长期接触化学物质，或长期暴露于辐射环境中，或慢性感染才会导致癌症。癌症不是一个全有或全无的命题，当生长和复制的选择压力消除后，患癌症的风险就随之降低。